🦠 Infecção

Anfotericina B inalatório na pneumonia fúngica: evidências,

O uso de anfotericina B inalatória é essencialmente adjunto ou profilático em pneumonia fúngica, com evidências mais robustas em profilaxia para neutropênicos, transplante pulmonar e CAPA/IAA. Para tratamento de pneumonia fúngica invasiva, a evidência é limitada e deve ser sempre associada a antifúngico sistêmico. As formulações e técnicas de nebulização variam, e não há padronização. Recomenda-se

Infecção 📄 Resumo de estudo 🏥 UTI / Emergência

§ 01

Visão geral

Principal mensagem: o uso de anfotericina B inalatória em pneumonia fúngica é essencialmente adjunto ou profilático, com evidência mais robusta em profilaxia (neutropênicos, transplante pulmonar, CAPA/IAA). Para tratamento propriamente dito de pneumonia fúngica invasiva existem apenas séries retrospectivas e relatos, sempre em associação a antifúngico sistêmico. Regimes, formulações e técnicas de nebulização variam bastante e não há padronização em guidelines.

A seguir, organizado para uso em UTI/adulto:

§ 02

1. Papel clínico da anfotericina B inalatória

1.1. Situações com melhor evidência

Profilaxia em neutropenia prolongada (hematologia / TCTH)

− RCT de Rijnders et al.: L‑AMB 12,5 mg 2x/semana reduziu IPA em neutropênicos (hematologia) versus placebo, com boa tolerabilidade.[1]

− Diversos estudos abertos/observacionais confirmam viabilidade e segurança dessa dose.[1]

Profilaxia em transplante pulmonar

− Prática disseminada em muitos centros; diferentes esquemas com AMB‑d, L‑AMB ou ABLC, usualmente combinados com azóis sistêmicos.[1]

− Estudos mostram redução ou tendência à redução de IPA e aspergilose traqueobrônquica.[1]

Profilaxia em CAPA/IAA (influenza/COVID‑19 ARDS)

− L‑AMB inalado 12,5 mg 2x/semana em ventilados por COVID‑19 reduziu CAPA/aspergilose traqueobrônquica (RR 0,15).[1][2]

− ABLC 50 mg a cada 48 h em ventilados por COVID‑19: nenhum caso de CAPA, bem tolerado (broncospasmo 8,8%, acúmulo de droga no ventilador em 33%).[1]

− AMB‑d 20 mg/dia (em 1–4 doses) reduziu colonização e marcadores de CAPA em coorte de COVID‑19 em ventilação mecânica.[3][1]

ABPA em fibrose cística / vias aéreas centrais

− Séries pediátricas com AMB‑d 25 mg 3x/semana ou ABLC 50 mg 2x/semana como adjuvante, permitindo retirada de corticoide sistêmico em 6/7 crianças com ABPA.[4]

1.2. Uso em tratamento de pneumonia fúngica invasiva

Evidência restrita a séries pequenas e retrospectivas, sempre como adjuvante à terapia sistêmica:

Safdar & Rodriguez (2013) – 32 adultos imunossuprimidos com doença fúngica pulmonar receberam ABLC inalado 50 mg 2x/dia + antifúngico sistêmico; 13 tinham pneumonia fúngica provável/provada; resolução clínica/radiológica em 50%, sem toxicidade grave.[1][5]

Venanzi et al. (2019) – 33 pacientes com IPA provável/provada; 11 receberam anfotericina lipídica inalatória (ABLC ou L‑AMB) + terapia sistêmica vs. 22 só sistêmico; tendência a melhores desfechos clínicos e menor mortalidade em 12 meses com a forma inalatória (HR 0,258).[1]

Em síntese: há sinal de benefício como terapia local adjuvante em pneumonias refratárias ou cavitárias, mas sem RCTs; sempre manter antifúngico sistêmico padrão (voriconazol/isavuconazol ± equinocandina, ou formulações lipídicas de AMB IV, conforme diretrizes IDSA/ESCMID).[1][6]

§ 03

2. Formulações e impacto na via inalatória

Quatro formulações principais:

AMB‑d (deoxicolato) – barata, mais experiência histórica; detergente (DOC) pode interferir com surfactante e aumentar risco de broncospasmo, disfunção de surfactante e tosse.[7][4]

L‑AMB (lipossomal) – melhor tolerabilidade pulmonar, menor interferência com surfactante e longa meia‑vida no pulmão.[7][4]

ABLC (amphotericin B lipid complex) – boa deposição pulmonar, meia‑vida longa; bem estudada em transplantados pulmonares e em CAPA.[8][9][10]

ABCD (amphotericin B colloidal dispersion) – menos experiência inalatória, mas estudo recente combinou ABCD IV + nebulização em IPFD com bons resultados.[11]

Estudos em modelos animais mostram meia‑vida pulmonar longa e altas concentrações locais com formulações lipídicas, justificando esquemas 2–3x/semana em profilaxia.[7][4]

§ 04

3. Regimes terapêuticos e profiláticos – práticos

3.1. Lipossomal anfotericina B (L‑AMB) inalado

a) Neutropenia / hematologia (profilaxia)

RCT Rijnders et al. (hematologia, neutropenia >10 dias):

− Dose: 12,5 mg L‑AMB nebulizada 2x/semana até recuperação de neutrófilos ( >300–500/mm³).[1]

− Resultado: redução significativa de IPA (6/139 vs 18/132; OR 0,26; p=0,005), aumento de tosse, sem toxicidade grave.[1]

Outros estudos em AML consolidam 12,5 mg 2x/semana durante ciclos de quimioterapia.[1]

b) Transplante pulmonar (profilaxia)

Monforte et al.:

− Dose: 25 mg L‑AMB 3x/semana por 60 dias pós‑transplante → depois 25 mg 1x/semana (dias 60–180) → depois 25 mg a cada 2 semanas.[1]

− Bem tolerado, baixa incidência de IPA (1,9%).[1]

Séries de 10 anos com L‑AMB nebulizado em TXP pulmonar também usam 25 mg 2–3x/semana, depois espaçamento.[12][1]

c) CAPA/IAA (profilaxia em ventilados, influenza/COVID‑19)

Van Ackerbroeck et al. – COVID‑19, MV:

− Dose: 12,5 mg L‑AMB 2x/semana.

− CAPA/aspergilose traqueobrônquica em 3/32 com profilaxia vs 11/18 sem (RR 0,15).[2][1]

Outros centros adotam 12,5 mg 2x/semana em ventilados de alto risco, com boa tolerância.[1]

d) Tratamento adjuvante de pneumonia fúngica

Dados de séries pequenas (Venanzi et al.):− Regimes variáveis, mais usados: 12,5–25 mg 2–3x/semana por 2–4 semanas, associados a terapia sistêmica plena.[1]

3.2. Amphotericin B lipid complex (ABLC) inalado

a) Profilaxia – TXP pulmonar / CAPA

Drew et al. (TXP pulmonar): AMB‑d 25 mg vs ABLC 50 mg, 1x/dia por 4 dias, depois 1x/semana por 7 semanas; ambos seguros, com menos eventos adversos em ABLC.[13][10][1]

Soriano et al. – CAPA (COVID‑19 MV):

− Dose: 50 mg ABLC a cada 48 h por nebulização; nenhum caso de CAPA; tosse/broncospasmo em 8,8%, “buildup” de droga no ventilador em 33%.[14][15][1]

b) Tratamento adjuvante de pneumonia fúngica

Safdar & Rodriguez (2013):

− 32 imunossuprimidos, 13 com pneumonia fúngica;

− Dose: 50 mg ABLC nebulizado 2x/dia, sempre com antifúngico sistêmico concomitante;

− 50% de resolução clínica/radiológica; nenhuma toxicidade grave.[5][1]

Estudo chinês recente em IPFD:

− ABCD IV 3–4 mg/kg/d + ABCD inalatório 50 mg em 10 mL água estéril 1–2x/dia, nebulizados em 10–15 min, com melhores desfechos vs ABCD IV isolado.[11][16]

3.3. Amphotericin B deoxicolato (AMB‑d) inalado

Mais tóxica localmente, mas largamente utilizada por custo/disponibilidade.

a) Doses em profilaxia (hematologia / TXP pulmonar / CAPA)

Regimes descritos em revisão de Vuong et al. e ensaios em TCTH/TXP:[1][17][18][3] − 10 mg 2x/dia

− 25 mg 3x/semana

− 0,5–1,5 mg/kg/dia

− Melchers et al. – CAPA (COVID‑19): 20 mg/dia, divididos em 1–4 nebulizações, com redução de colonização e marcadores de CAPA vs. controle.[3][1]

Proesmans et al. (ABPA em fibrose cística):

− Teste inicial com 20 mg (1 mg/mL em 20 mL, nebulização 10–15 min).

− Manutenção: 25 mg 3x/semana; em intolerância, troca para ABLC 50 mg 2x/semana.[4]

b) Doses em tratamento adjuvante (ABPA / central airway disease)

Relatos em ABPA: 2,5–5 mg 2–3x/dia ou 25–50 mg 1–3x/semana, geralmente com corticoide inalatório/sistêmico.[4]

3.4. Resumo prático de esquemas usados na literatura

Situação	Formulação	Esquema mais usado
Neutropenia hematológica (profilaxia)	L‑AMB	12,5 mg 2x/semana até recuperação de neutrófilos[1]
TXP pulmonar (profilaxia)	L‑AMB	25 mg 3x/semana por 60 dias, depois 25 mg 1x/sem (60–180 d), depois 25 mg quinzenal[1]
TXP pulmonar (profilaxia)	AMB‑d	5–10 mg 2x/dia nas 2 primeiras semanas pós‑TXP; outros: 6 mg q8h por 120 d, depois 6 mg/dia[1]
CAPA (COVID‑19) – profilaxia	L‑AMB	12,5 mg 2x/semana em ventilados[2][1]
CAPA (COVID‑19) – profilaxia	ABLC	50 mg a cada 48 h[14][1]
CAPA (COVID‑19) – profilaxia	AMB‑d	20 mg/dia (1–4 doses) nebul.[3][1]
Pneumonia fúngica (adjunto)	ABLC	50 mg 2x/dia + antifúngico sistêmico[5][1]
ABPA (CF, adjunto)	AMB‑d	25 mg 3x/semana; se intolerância → ABLC 50 mg 2x/semana[4]

§ 05

4. Nebulização em UTI: dispositivos, técnica e considerações

4.1. Tipo de nebulizador

Requisitos: partículas <5 µm (ideal ~3–5 µm) para deposição alveolar/bronquiolar.[7][10][19]

Estudos comparando sistemas para ABLC e L‑AMB mostram:− Jet nebulizers dedicados (Respirgard, AeroEclipse) com fluxos de 7–20 L/min atingem alta fração de partículas <5 µm.[20][7][10]− Nebulizadores mesh vibratórios oferecem partículas mais uniformes, maior deposição pulmonar e menor volume residual; estudo comparando jet vs mesh com anfotericina não mostrou diferença na resistência de filtros de ventilação em 24h, mas sugere vantagens técnicas dos mesh (menos perda de droga, menos tempo).[21][19]

Na UTI, se disponível, mesh nebulizer acoplado ao circuito (p. ex. Aerogen) é provavelmente a melhor escolha; caso contrário, jet nebulizer de alto desempenho.

4.2. Posicionamento no circuito e aspectos ventilatórios

Em ventilação mecânica, a nebulização de anfotericina aumenta gradualmente a resistência do filtro do ramo expiratório; esse efeito é discreto, mas mais relevante com fármacos de alto peso molecular (IFN‑α > AMB).[21]

Recomendações práticas:− Colocar o nebulizador próximo ao paciente, antes do filtro expiratório.− Trocar filtros após a nebulização ou ao menos diariamente em protocolos com anfotericina.[21]− Monitorizar pico de pressão de via aérea e resistência; suspender se broncoespasmo ou elevação importante de pressões.

§ 06

5. Preparo e diluição: passo a passo por formulação

5.1. Lipossomal anfotericina B (AmBisome ou similares) para nebulização

As instruções abaixo combinam dados de bula/produto para preparo IV com protocolos específicos de nebulização em TXP pulmonar e CAPA.[22][23][24][25][1]

Reconstituição padrão do frasco de 50 mg

Adicionar 12 mL de água estéril para injeção ao frasco de 50 mg.− Concentração resultante: 4 mg/mL de anfotericina B lipossomal.[22][25]

Agitar vigorosamente por pelo menos 30 s até completa dispersão, obtendo solução opalescente homogênea.[22][24][25]

Utilizar o filtro de 5 µm fornecido para retirar a solução (recomendado para remover agregados/lipossomas de maior tamanho).[22][23][24][25]

Diluição para nebulização (esquema típico de 12,5 ou 25 mg)

Para 12,5 mg:

− Volume necessário da solução reconstituída (4 mg/mL): 12,5 ÷ 4 = 3,125 mL.

− Retirar 3,1 mL com seringa + filtro 5 µm e injetar em reservatório do nebulizador.

− Completar com solução de glicose 5% ou água estéril para injeção/inalação até volume final de 4–6 mL (habitualmente 5 mL) para permitir nebulização em 10–15 min.[1][24][26]

Para 25 mg:

− Volume: 25 ÷ 4 = 6,25 mL (como descrito em protocolos de TXP: 25 mg em 6,25 mL, completando para 8–10 mL).[24][26]

Pontos práticos

Não utilizar solução salina (risco de precipitação com formulação lipossomal; seguir bula: sempre glicose 5% ou água estéril).[13][23][25]

Preparar imediatamente antes do uso; a maioria dos protocolos recomenda descartar o excedente após 1 h, não armazenar.[24]

Nebulizar em 10–15 min; paciente sentado ou cabeceira a 45°; instruir a fazer inspirações profundas (quando não ventilado).[24][26]

5.2. Amphotericin B lipid complex (ABLC) para nebulização

ABLC comercial (p. ex. Abelcet) está pronto para uso IV (concentrado), usualmente 5 mg/mL em suspensão lipídica.[4][11][8]

Preparo típico para dose de 50 mg

Aspirar 10 mL da suspensão (5 mg/mL) = 50 mg.

Diluir em 10–20 mL de água estéril ou soro glicosado 5% até concentração de 2,5–5 mg/mL, dependendo do volume alvo.− Em IPFD (ABCD, análogo lipídico), usou‑se 50 mg em 10 mL de água para injeção.[11][16]

Colocar no reservatório do nebulizador; tempo de nebulização alvo: 10–15 min.[11][5]

Considerações

A solução é opaca; agitar suavemente antes de aspirar.

Não misturar com outros fármacos na mesma câmara.

Em ventilação mecânica, preferir volumes finais 5–10 mL para otimizar tempo e deposição.

5.3. Amphotericin B deoxicolato (AMB‑d) para nebulização

Usar o pó liófilo de 50 mg (Fungizone ou genéricos). A bula de algumas formulações descreve explicitamente um esquema de preparo para aerosol.[27][28]

Esquema clássico descrito em monografia de produto[27]

Reconstituir frasco de 50 mg com 10 mL de água estéril → solução 5 mg/mL.

Para uso por aerosol, dissolver o frasco de 50 mg em 10 mL de água estéril ou em frasco de solução surfactante tipo Alevaire (histórico).[27]

Administrar 1–2 mL dessa solução (5–10 mg) 3–4x/dia por 1–2 semanas (esquema de bula antiga; hoje pouco usado).[27]

Adaptação prática mais usada atualmente

Reconstituir 50 mg com 10 mL de água estéril (5 mg/mL).

Para dose de 10 mg: aspirar 2 mL e diluir com 3 mL de água estéril ou água para inalação (total 5 mL).

Para dose de 20–25 mg: aspirar 4–5 mL (20–25 mg) e completar para 8–10 mL.

Nebulizar em 10–20 min, 1–3x/dia, conforme protocolo (profilaxia ou tratamento adjuvante).[17][3][4]

Importante em AMB‑d

Preferir água estéril para injeção ou para inalação, não SF 0,9% (maior risco de irritação/broncospasmo; alguns protocolos usam SF, mas água estéril é mais frequente).[29][9]

Evitar uso prolongado (>semanas) em altas doses em pacientes com grande doença alveolar difusa, dado risco teórico de disfunção de surfactante (dados em modelos animais).[7]

§ 07

6. Eventos adversos e manejo

Tosse, irritação faríngea, gosto metálico – mais comum, geralmente leve; pré‑medicação com broncodilatador inalatório (salbutamol) 10–15 minutos antes em pacientes com DPOC/asma ou em protocolos de doses mais altas.[1][4]

Broncoespasmo / dispneia – risco maior com AMB‑d; se ocorrer, suspender, tratar broncoespasmo e considerar troca para L‑AMB ou ABLC.[1][4]

Impacto em filtros/circuito de VM – aumento discreto da resistência; programar troca de filtro após nebulização e monitorizar pressões.[21]

Eventos sistêmicos (nefrotoxicidade, eletrólitos) – praticamente ausentes com doses usuais, pela baixa absorção sistêmica, mas sempre considerar que parte da droga pode ser deglutida; em pacientes com IR grave, preferir formulações lipídicas.

§ 08

7. Proposta de algoritmo prático para UTI (uso off‑label, baseado em evidência disponível)

7.1. Paciente com pneumonia fúngica invasiva pulmonar (IPA ou mucormicose), refratária ou cavitária

Garantir terapia sistêmica otimizada (voriconazol ou isavuconazol ± equinocandina; ou anfotericina lipídica IV conforme patógeno e guias).[6][30]

Considerar anfotericina inalatória como adjuvante em situações como:

− Cavitações com carga fúngica alta, difícil penetração;

− Aspergilose traqueobrônquica;

− Hospedeiro com limitações à dose sistêmica plena;

− CAPA grave com lesões centrais.

Opções de regime adjuvante (adulto, ventilado ou não), por 2–4 semanas:

− ABLC 50 mg nebulizado 2x/dia (10–15 min), ou

− L‑AMB 25 mg 3x/semana (ou 12,5 mg 2–3x/semana), ou

− AMB‑d 20–25 mg 1–2x/dia em centros com experiência e sem formulações lipídicas disponíveis.

Monitorizar tolerabilidade (tosse, broncoespasmo, pressões de via aérea), resposta clínica e radiológica.

7.2. Paciente crítico em risco elevado de CAPA/IAA (profilaxia)

Critérios locais (COVID‑19/Influenza grave + MV prolongada, corticoide em alta dose, imunossupressão, etc.).

Uma estratégia razoável, alinhada aos estudos:[1][2][3][14][31]

− Se L‑AMB disponível: 12,5 mg 2x/semana por nebulização, iniciando na intubação ou ao reconhecer alto risco, até suspensão da ventilação mecânica ou redução da imunossupressão.

− Alternativa com ABLC: 50 mg a cada 48 h.

− Onde só há AMB‑d: 20 mg/dia (1–2 nebulizações) ou 10 mg 2x/dia.

§ 09

8. Pontos de cautela e lacunas

Não há guideline de IDSA/ESCMID que recomende anfotericina inalatória como tratamento de primeira linha para pneumonia fúngica; o papel é profilaxia alternativa ou adjuvante.[1][23][5]

Não existem estudos comparando diretamente regimes e formulações entre si (L‑AMB vs ABLC vs AMB‑d) para tratamento de pneumonia invasiva; escolha é guiada por disponibilidade, custo e tolerabilidade.

Dados em pediatria e em ABPA são mais robustos que em adultos com IPA; extrapolações devem ser feitas com cautela.

Efeitos de longo prazo de deposição lipídica em pulmões com L‑AMB/ABLC/ABCD ainda são pouco estudados, embora séries de TXP pulmonar de longo prazo não tenham mostrado sinal claro de toxicidade crônica.[1][15]

§ 10

9. Sugestão prática para sua realidade (UTI adulta, Brasil)

Considerando uso off‑label e a necessidade de padronizar:

Se objetivo é profilaxia de CAPA/IPA em pacientes de altíssimo risco que não toleram azóis:

Padronizar L‑AMB 12,5 mg nebulizado 2x/semana (se disponível).

Na ausência, definir protocolo com AMB‑d 20 mg/dia ou ABLC 50 mg a cada 48 h, com pré‑broncodilatador.

Se objetivo é adjuvante em pneumonia fúngica invasiva estabelecida, refratária:

ABLC 50 mg 2x/dia é o esquema melhor documentado em adultos imunossuprimidos.[5]

Alternativamente, L‑AMB 25 mg 3x/semana ou 12,5 mg 2–3x/semana, especialmente em doença de vias aéreas centrais.

Criar ficha de preparo na farmácia com:

Passo a passo de reconstituição (água estéril, concentração final, volume de nebulização).

Tipo de nebulizador recomendado (idealmente mesh).

Orientações de troca de filtro e monitorização de evento adverso.

Se desejar, é possível estruturar um POP/ordem prescritiva padrão (em português, formato hospitalar) para:

Profilaxia de CAPA com L‑AMB em ventilados;

Tratamento adjuvante de IPA com ABLC nebulizado + antifúngico sistêmico;

Fluxograma de seleção de formulação conforme disponibilidade e função renal.

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