🫁 Respiratória

Efficacy of inhaled nebulised unfractionated heparin to prev

A heparina não fracionada inalada reduziu significativamente a necessidade de intubação e a mortalidade em pacientes hospitalizados com COVID-19 que não necessitavam de ventilação mecânica invasiva, sem causar complicações hemorrágicas. O estudo incluiu 478 pacientes em 10 hospitais de 6 países, mostrando uma redução de 57% nas chances de intubação ou morte e uma mortalidade hospitalar de 4,3% no

Respiratória 📄 Resumo de estudo 🏥 UTI / Emergência

§ 01

Visão geral

Título: Efficacy of inhaled nebulised unfractionated heparin to prevent intubation or death in hospitalised patients with COVID-19: an investigator-initiated international meta-trial of randomised clinical studies

Autores/Organização: Frank M. P. van Haren, Sarah J. Valle, Ary Serpa Neto, Marcus J. Schultz, John G. Laffey, Antonio Artigas, Barry Dixon et al. (INHALE-HEP Collaborative Research Group)

Periódico: eClinicalMedicine | Ano: 2025 | DOI: 10.1016/j.eclinm.2025.103339

Tipo: Meta-trial prospectivo de estudos clínicos randomizados | Países: Argentina, Brasil, Egito, Indonésia, Irlanda, EUA

§ 02

🎯 Mensagem Principal

Heparina não fracionada (UFH) inalada por nebulização reduziu significativamente a necessidade de intubação e a mortalidade em pacientes hospitalizados com COVID-19 que ainda não necessitavam de ventilação mecânica invasiva, sem causar complicações hemorrágicas pulmonares ou sistêmicas.

§ 03

📊 Visão Geral

Aspecto	Detalhe
Objetivo	Avaliar a eficácia da UFH inalada nebulizada na prevenção de intubação ou morte em pacientes hospitalizados com COVID-19
População	478 pacientes adultos hospitalizados com COVID-19 confirmado por PCR, não intubados, de 10 hospitais em 6 países
Intervenção	UFH nebulizada + cuidado padrão vs. cuidado padrão isolado (ou placebo no estudo dos EUA)
Desfecho Primário	Intubação ou morte no seguimento mais longo após randomização
Conclusão	UFH nebulizada reduziu intubação/morte (OR 0,43; IC 95% 0,26-0,73; p=0,001) e mortalidade hospitalar (OR 0,26; IC 95% 0,13-0,54; p<0,001)

§ 04

🔬 Metodologia

Desenho do Estudo

Tipo: Meta-trial prospectivo de 6 estudos clínicos randomizados iniciados por investigadores

Duração: Junho de 2020 a dezembro de 2022

Local: 10 hospitais em 6 países (Argentina, Brasil, Egito, Indonésia, Irlanda, EUA)

Aprovação Ética: Cada estudo individual aprovado pelos respectivos comitês de ética locais

Participantes

Critérios de Inclusão:

Idade ≥18 anos

Internação hospitalar por COVID-19

PCR positivo para SARS-CoV-2 nos últimos 21 dias

Critérios de Exclusão:

Ventilação mecânica invasiva ou necessidade imediata de intubação

Alergia à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina (HIT)

APTT >120 s (não devido a anticoagulação) ou plaquetas <20 × 10⁹/L

Sangramento pulmonar ou sangramento não controlado

Gravidez

Limitações terapêuticas estabelecidas

N Total: 478 pacientes

Grupos: UFH nebulizada (n=238) vs. controle (n=240)

Intervenções

Protocolos variaram por país:

País	Dose UFH	Frequência	Duração	Método de Nebulização
Argentina	5.000 UI	Cada 8h	7 dias	Sistema Venturi com máscara facial completa
Brasil/EUA	25.000 UI em 5 ml	Cada 6h	Até 21 dias ou WHO MOCS 1-2	Nebulizador de malha vibratória
Egito	1.000 UI/kg peso predito	Cada 6h	7 dias	Nebulizador a ar comprimido (Beurer IH18)
Indonésia	25.000 UI	Cada 8h	Até 21 dias ou resolução	Nebulizador a jato padrão
Irlanda	25.000 UI em 5 ml	Cada 6h	Até 10 dias	Nebulizador de malha vibratória

Grupo Controle:

Cuidado padrão isolado (n=215)

Placebo - solução salina 0,9% nebulizada (n=25, apenas estudo dos EUA)

Análise Estatística

Desfecho Primário: Intubação ou morte no seguimento mais longo

Análise: Modelagem multinível (pacientes aninhados em estudos) com estudo como efeito aleatório

Método: Meta-análise de dados individuais de pacientes em um estágio (one-stage) e dois estágios (two-stage)

Nível de Significância: p < 0,05

Software: R versão 4.3.3

§ 05

📈 Resultados Principais

Características Basais

Característica	Geral (n=478)	UFH Nebulizada (n=238)	Controle (n=240)
Idade (mediana)	54 anos (45-65)	54 anos (45-66)	53,5 anos (45-63)
Sexo masculino	293 (61,4%)	139 (58,6%)	154 (64,2%)
IMC	27,0 kg/m² (23,8-30,8)	26,0 kg/m² (23,5-30,3)	27,0 kg/m² (24,0-31,0)
Comorbidades principais
- Hipertensão	81 (32,0%)	43 (32,6%)	38 (31,4%)
- Diabetes	60 (23,7%)	27 (20,5%)	33 (27,3%)
- Asma/DPOC	26 (7,9%)	12 (7,1%)	14 (8,8%)
Terapias COVID-19
- Corticosteroides	373 (78,5%)	192 (81,7%)	181 (75,4%)
- Remdesivir	68 (24,9%)	38 (28,4%)	30 (21,6%)
- Heparina IV/SC	376 (84,3%)	188 (86,2%)	188 (82,5%)

WHO MOCS Basal:

Hospitalizado, sem oxigênio: 40,6%

Hospitalizado, com oxigênio suplementar: 31,7%

Hospitalizado, VNI ou CNAF: 24,8%

Desfecho Primário

Desfecho	Geral	UFH Nebulizada	Controle	Efeito (IC 95%)	p-valor
Intubação ou Morte	79/469 (16,8%)	26/232 (11,2%)	53/237 (22,4%)	OR 0,43 (0,26-0,73)	0,001
Intubação isolada	61/469 (13,0%)	21/234 (9,0%)	40/235 (17,0%)	OR 0,48 (0,27-0,84)	0,011

💡 Interpretação: A UFH nebulizada reduziu em 57% as chances de intubação ou morte.

Desfechos Secundários

Desfecho	Geral	UFH Nebulizada	Controle	Efeito (IC 95%)	p-valor
Mortalidade Hospitalar	44/473 (9,3%)	10/235 (4,3%)	34/238 (14,3%)	OR 0,26 (0,13-0,54)	<0,001
Mortalidade em 28 dias	41/368 (11,1%)	12/182 (6,6%)	29/186 (15,6%)	OR 0,38 (0,18-0,77)	0,007
Tempo de internação hospitalar	6 dias (4-11)	6 dias (3-10,5)	7 dias (4-11)	SHR 1,30 (1,05-1,63)	0,018

Curva de Kaplan-Meier (Mortalidade 28 dias):

Hazard ratio: 0,36 (IC 95% 0,18-0,73)

Log-rank test: p = 0,003

WHO MOCS no Dia 7

Melhora clínica significativa no grupo UFH nebulizada (p=0,032):

MOCS Dia 7	UFH Nebulizada (n=193)	Controle (n=197)
Não hospitalizado	61 (31,6%)	61 (31,0%)
Hospitalizado, sem O₂	74 (38,3%)	66 (33,5%)
Hospitalizado, com O₂	21 (10,9%)	16 (8,1%)
VNI ou CNAF	17 (8,8%)	23 (11,7%)
VMI ou ECMO	16 (8,3%)	20 (10,2%)
Óbito	4 (2,1%)	11 (5,6%)

Proporção de pacientes com melhora no MOCS até o dia 7:

UFH nebulizada: 43%

Controle: 35%

Eventos Adversos

Evento Adverso	UFH Nebulizada (n=235)	Controle (n=240)
Sangramento sistêmico maior	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Sangramento pulmonar	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Trombocitopenia induzida por heparina (HIT)	0 (0,0%)	0 (0,0%)

APTT (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada):

Sem diferença significativa entre grupos ao longo do tempo (p=0,385)

UFH nebulizada manteve APTT dentro da faixa normal

Sem efeito clinicamente relevante na coagulação sistêmica

§ 06

💡 Pontos de Destaque

✅ Forças do Estudo

Desenho prospectivo de meta-trial com dados individuais de pacientes de múltiplos estudos randomizados

Escopo internacional incluindo países de baixa, média e alta renda, aumentando validade externa

Todos os estudos foram iniciados por investigadores, sem envolvimento da indústria farmacêutica

Intervenção biologicamente plausível baseada em pesquisa pré-clínica e clínica robusta

Sem heterogeneidade no efeito do tratamento entre estudos

Perfil de segurança excelente, sem eventos hemorrágicos

⚠️ Limitações

Apenas o estudo dos EUA foi cego e controlado por placebo; demais estudos foram abertos

Protocolos diferentes entre estudos (doses, métodos de nebulização, duração)

Tipos diferentes de UFH utilizados em diferentes países (suína vs. bovina)

Recrutamento interrompido antes de atingir o tamanho amostral planejado (478 vs. 712)

Dados ausentes para algumas variáveis em alguns estudos

Excluiu pacientes já intubados (resultados não extrapoláveis para esse grupo)

Alguns pacientes incluídos tinham doença respiratória muito leve (sem oxigenoterapia)

§ 07

🏥 Aplicabilidade Clínica

Para quem este estudo é relevante?

Intensivistas, pneumologistas, infectologistas, emergencistas

Quando aplicar estes achados?

Pacientes adultos hospitalizados com COVID-19 confirmado que não estão intubados nem necessitam intubação imediata

Mudanças de prática sugeridas:

Recomendação	Ação Prática
Considerar UFH nebulizada em pacientes hospitalizados com COVID-19	Iniciar nebulização precoce em combinação com cuidado padrão
Dose sugerida	25.000 UI a cada 6-8h usando nebulizador de malha vibratória (baseado nos estudos com maior dose)
Duração	Continuar até melhora clínica significativa (WHO MOCS 1-2) ou por até 10-21 dias
Monitorização	Avaliar sinais de sangramento, monitorar APTT se usando anticoagulação sistêmica concomitante

Cautelas:

Não aplicar em pacientes com contraindicações à heparina (alergia, HIT, sangramento ativo)

Não extrapolar para pacientes já intubados (aguardar resultados do meta-trial CHARTER-MT)

Considerar adaptações conforme disponibilidade de nebulizadores e tipo de heparina disponível

§ 08

📚 Contexto na Literatura

Como este estudo se relaciona com evidências prévias?

Confirma estudos pré-clínicos mostrando efeitos antivirais, anti-inflamatórios e anticoagulantes da UFH

Expande evidências de estudos anteriores em ARDS não-COVID mostrando benefícios da UFH nebulizada

Alinha-se com séries de casos prévias de COVID-19 mostrando melhora na oxigenação

Estudos relacionados citados:

Dixon et al. (2010): RCT com 50 pacientes - UFH nebulizada aumentou dias livres de ventilador (HR 18)

Dixon et al. (2021): RCT fase 3 com 256 pacientes - UFH nebulizada limitou progressão de lesão pulmonar e acelerou retorno para casa

van Haren et al. (2022): Série de casos com 98 pacientes COVID-19 - UFH nebulizada melhorou parâmetros de oxigenação sem complicações hemorrágicas

§ 09

🔮 Implicações Futuras

Perguntas não respondidas:

Qual a dose ideal e duração ótima de tratamento?

UFH nebulizada é eficaz em pacientes já intubados?

Os benefícios se aplicam a outras infecções respiratórias virais e bacterianas?

Existe diferença de eficácia entre tipos de UFH (suína vs. bovina)?

Qual o método de nebulização mais eficiente?

Direções para pesquisa futura:

Ensaios clínicos robustos de UFH nebulizada em lesão pulmonar de outras etiologias (influenza, pneumonia bacteriana)

Avaliação de UFH nebulizada em pacientes já intubados (meta-trial CHARTER-MT em andamento)

Estudos de dose-resposta e farmacocinética pulmonar

Pesquisa de mecanismos moleculares: papel dos macrófagos alveolares e efeitos sobre NETs

Desenvolvimento de formulações otimizadas para administração pulmonar

§ 10

📖 Referência Completa (ABNT)

VAN HAREN, Frank M. P. et al. Efficacy of inhaled nebulised unfractionated heparin to prevent intubation or death in hospitalised patients with COVID-19: an investigator-initiated international meta-trial of randomised clinical studies. eClinicalMedicine, v. 88, p. 103339, 2025. DOI: 10.1016/j.eclinm.2025.103339

§ 11

📝 Lista de Abreviaturas

Sigla	Significado em Português	Observação
UFH	Unfractionated Heparin (Heparina Não Fracionada)	Termo técnico consolidado
COVID-19	Coronavirus Disease 2019 (Doença do Coronavírus 2019)	-
SARS-CoV-2	Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2	Vírus causador da COVID-19
PCR	Polymerase Chain Reaction (Reação em Cadeia da Polimerase)	Teste diagnóstico
ARDS	Acute Respiratory Distress Syndrome (Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo)	-
OR	Odds Ratio (Razão de Chances)	-
IC 95%	Intervalo de Confiança de 95%	-
APTT/aPTT	Activated Partial Thromboplastin Time (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada)	Teste de coagulação
HIT	Heparin-Induced Thrombocytopenia (Trombocitopenia Induzida por Heparina)	Complicação da heparina
WHO MOCS	WHO Modified Ordinal Clinical Scale (Escala Clínica Ordinal Modificada da OMS)	Escala de gravidade
VNI	Ventilação Não Invasiva	-
CNAF	Cânula Nasal de Alto Fluxo	High Flow Nasal Oxygen (HFNO)
VMI	Ventilação Mecânica Invasiva	-
ECMO	Extracorporeal Membrane Oxygenation (Oxigenação por Membrana Extracorpórea)	-
UTI/ICU	Unidade de Terapia Intensiva / Intensive Care Unit	-
LMWH	Low Molecular Weight Heparin (Heparina de Baixo Peso Molecular)	-
IV	Intravenoso	-
SC	Subcutâneo	-
IMC	Índice de Massa Corporal	Body Mass Index (BMI)
DPOC	Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica	Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
NETs	Neutrophil Extracellular Traps (Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos)	Estruturas de DNA
SHR	Subdistribution Hazard Ratio	Razão de risco para análise de eventos competitivos
RCT	Randomized Controlled Trial (Ensaio Clínico Randomizado)	Termo técnico consolidado
ACE2	Angiotensin Converting Enzyme 2 (Enzima Conversora de Angiotensina 2)	Receptor do SARS-CoV-2
SpO₂	Saturação Periférica de Oxigênio	-
PaO₂/FiO₂	Pressão Parcial de Oxigênio / Fração Inspirada de Oxigênio	Índice de oxigenação

§ 12

🏷️ Tags para Organização

#terapia-intensiva #COVID-19 #heparina-inalada #lesao-pulmonar-aguda #insuficiencia-respiratoria #ensaio-clinico-randomizado #meta-trial #tratamento-nebulizado #prevencao-intubacao #mortalidade

Fim do Resumo

Refs

Referências

Conteúdo migrado do Central de Estudos (Blog Dr. Jackson Fuck, Notion).