Revisão Narrativa: Milrinone no Tratamento do Vaso
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Revisão Narrativa: Milrinone no Tratamento do Vasoespasmo Ce

O vasoespasmo cerebral é uma complicação grave da hemorragia subaracnóidea aneurismática, afetando até 70% dos pacientes. A milrinone, um inibidor da fosfodiesterase tipo III, demonstrou eficácia na reversão do vasoespasmo, com estudos mostrando taxas de reversão clínica de até 99%. A administração intravenosa de milrinone tem se mostrado segura, embora a hipotensão seja um efeito colateral comum.

Neuro 📄 Resumo de estudo 🏥 UTI / Emergência
§ 01

Visão geral

O vasoespasmo cerebral permanece uma complicação grave da hemorragia subaracnóidea aneurismática (HSA), afetando até 70% dos pacientes e contribuindo para isquemia cerebral tardia (ICT), que ocorre em aproximadamente 40% dos casos [1][2]. A ICT está associada a elevada morbidade e mortalidade, sendo responsável por déficits neurológicos persistentes, distúrbios neuropsiquiátricos e redução da qualidade de vida [1][3].

§ 02

Fisiopatologia e Mecanismo de Ação da Milrinone

A milrinone é um inibidor da fosfodiesterase tipo III que antagoniza a enzima responsável pela hidrólise do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) [3]. O aumento subsequente de AMPc resulta em efeitos inotrópicos e lusitrópicos positivos, enquanto o aumento de GMPc promove relaxamento da musculatura lisa arterial e venosa [3]. Esses mecanismos conferem à milrinone propriedades vasodilatadoras cerebrais independentes do endotélio, aumento do débito cardíaco sem vasoconstrição associada aos vasopressores, melhora da microcirculação cerebral e potenciais efeitos anti-inflamatórios pela redução da produção de TNF-alfa e outras citocinas pró-inflamatórias envolvidas na fisiopatologia da ICT [3][4].

§ 03

Evidências Clínicas Atuais

Administração Intravenosa

A experiência inicial do Montreal Neurological Institute demonstrou que a infusão intravenosa contínua de milrinone em 88 pacientes diagnosticados com vasoespasmo cerebral resultou em reversão clínica em 99% dos casos, com desfecho neurológico favorável (mRS ≤2) em 75% dos pacientes [3][4]. A mortalidade foi de apenas 5,7%, e somente um paciente necessitou terapia de resgate intra-arterial [3][4].

Estudo retrospectivo comparativo demonstrou eficácia semelhante entre milrinone intravenosa isolada e terapia combinada intra-arterial mais intravenosa [4]. A reversão de regiões vasoespásticas foi observada em 64% do grupo IV isolado versus 71% do grupo combinado, sem diferença estatisticamente significativa nos desfechos clínicos [4][5].

Protocolos Guiados por Tomografia de Perfusão

Estudo retrospectivo antes-depois envolvendo grande coorte de pacientes com HSA demonstrou que estratégia de manejo integrando tomografia de perfusão cerebral (CTP), monitorização clínica vigilante e administração sistêmica padronizada de milrinone reduziu significativamente a ocorrência de infarto cerebral tardio (OR ajustado 0,48; IC 95% [0,26-0,84]) [2]. A CTP facilitou diagnóstico precoce do vasoespasmo, com déficits neurológicos isquêmicos tardios menos prevalentes no momento do diagnóstico (11% vs 24%, p=0,001) [2]. A milrinone intravenosa foi administrada mais frequentemente (80% vs 54%, p<0,001) e associou-se a hemodinâmica superior [2].

Estudo MiVAR

O estudo MiVAR (Milrinone Infusion for VAsospasm treatment in subarachnoid hemoRrhage), ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico de fase III, representa a primeira investigação rigorosa para avaliar eficácia da milrinone intravenosa em melhorar desfechos neurológicos em 3 meses em pacientes com vasoespasmo cerebral após HSA [1][6]. O estudo incluirá 360 pacientes randomizados 1:1 para receber milrinone (bolus inicial de 0,1 mg/kg em 30 minutos seguido por infusão contínua a 1 µg/kg/min por no mínimo 48 horas) ou placebo [1][7]. O desfecho primário é proporção de pacientes com desfecho neurológico favorável em 3 meses (mRS ≤2), obtido através de entrevista telefônica centralizada padronizada [1][7]. O estudo iniciou em agosto de 2020 com seguimento final esperado para o último trimestre de 2025 [1].

Vasoespasmo Refratário

Análise de coorte retrospectiva recente incluindo maior proporção de pacientes com HSA grave (52% WFNS grau III-IV) estratificou pacientes em três grupos: sem sintomas de ICT, monoterapia IV com milrinone, e terapia de resgate IV+IA [3]. Terapia de resgate foi necessária em 19% dos pacientes que desenvolveram vasoespasmo/ICT, com 76% demonstrando melhora clínica em 24 horas [3]. As doses medianas de milrinone IV foram 1,25 µg/kg/min (IIQ 1,0-1,5) antes da terapia de resgate, aumentando para 1,75 µg/kg/min (IIQ 1,5-2,0) após [3]. Desfechos funcionais favoráveis (mRS ≤2) foram observados em 65% de todos os pacientes aos 4 meses [3].

§ 04

Esquemas Posológicos

As doses recomendadas de milrinone baseadas na gravidade radiográfica do vasoespasmo são: 0,75-1,25 µg/kg/min para vasoespasmo leve, 1,0-1,5 µg/kg/min para vasoespasmo moderado, e 1,0-2,0 µg/kg/min para vasoespasmo grave [3]. A dose inicial mais comum nos estudos variou entre 0,5 a 0,75 µg/kg/min (54% dos estudos) [4][5].

§ 05

Perfil de Segurança

A milrinone demonstrou perfil de segurança aceitável em todas as séries de casos [3][4]. O evento adverso mais consistentemente relatado foi hipotensão, que parece aumentar com escalonamento de dose da terapia IV [3]. Terapia vasopressora para reverter hipotensão induzida por milrinone foi necessária em 40-68% dos pacientes, sem complicações atribuídas à adição de vasopressores [3][4][8]. Arritmias foram infrequentes, ocorrendo em 0-7% dos pacientes [3][8]. Isquemia miocárdica foi rara, ocorrendo em apenas 2 de 555 pacientes em todas as séries [3]. Hiponatremia (Na <135 ou >155 mmol/L) e hipocalemia foram monitoradas mas não mostraram diferenças significativas entre grupos [3][8].

§ 06

Diretrizes da AHA/ASA 2023

As diretrizes mais recentes da American Heart Association/American Stroke Association (2023) para manejo de pacientes com HSA aneurismática enfatizam que a isquemia cerebral tardia permanece complicação significativa associada a piores desfechos [9][10]. Recomenda-se início precoce de nimodipina enteral para prevenir ICT e melhorar desfechos funcionais [9]. Elevação da pressão arterial e manutenção de euvolemia em pacientes com ICT sintomática pode ser benéfica em reduzir progressão e gravidade [9]. Entretanto, as diretrizes ressaltam que evidências definitivas para tratamentos específicos de vasoespasmo/ICT ainda são limitadas [11][9].

§ 07

Considerações para Implementação

A administração de milrinone requer monitorização hemodinâmica rigorosa, eletrocardiografia contínua, avaliação seriada de eletrólitos e função renal [8][12]. História cardiovascular significativa deve ser considerada com cautela, especialmente em doses mais elevadas [3]. Disfunção renal grave pode reduzir clearance de milrinone, necessitando ajuste posológico em pacientes com ClCr <30 mL/min [8][12].

§ 08

1. OBJETIVO

Padronizar o uso de milrinone intravenosa contínua no tratamento do vasoespasmo cerebral e isquemia cerebral tardia (ICT) em pacientes com hemorragia subaracnóidea aneurismática (HSA) em ambiente de terapia intensiva [3][4].

§ 09

2. INDICAÇÕES

2.1 Critérios de Inclusão

  • HSA aneurismática confirmada com aneurisma tratado/seguro [3][4]
  • Novos sintomas consistentes com ICT (déficit neurológico focal sustentado ≥1 hora, alteração do nível de consciência não atribuível a outros eventos clínicos) [3]
  • Vasoespasmo confirmado por angiotomografia computadorizada (AngioTC), angiografia por subtração digital (ASD) ou Doppler transcraniano (DTC) [1][3]
  • Início dos sintomas há ≤6 horas [1][3]
  • Clearance de creatinina basal >30 mL/min [3][8]

    • 2.2 Critérios de Exclusão

  • Comprometimento cardíaco grave ou instabilidade hemodinâmica significativa não responsiva a ressuscitação volêmica [3]
  • Cardiomiopatia obstrutiva ou estenose aórtica/pulmonar grave [8][12]
  • Insuficiência cardíaca descompensada requerendo inotrópicos no momento da randomização [1]
  • Flutter ou arritmia cardíaca (fibrilação atrial) mal tolerada [1]
  • Hipocalemia não corrigida (<3 mmol/L) [1]
  • Hipersensibilidade conhecida à milrinone ou bipiridinas [8][12]
  • Infarto cerebral estabelecido na área de vasoespasmo à TC [1]
    • § 10

    3. CLASSIFICAÇÃO DA GRAVIDADE DO VASOESPASMO

    3.1 Critérios Radiográficos (AngioTC ou ASD)

  • Vasoespasmo leve: redução luminal <25% [3]
  • Vasoespasmo moderado: redução luminal 25-50% [3]
  • Vasoespasmo grave: redução luminal >50% [3]

    • 3.2 Critérios por Doppler Transcraniano

  • Vasoespasmo leve: velocidade média ACM >120 cm/s e índice Lindegaard 3-4 [3]
  • Vasoespasmo moderado: velocidade média ACM >120 cm/s e índice Lindegaard 5-6 [3]
  • Vasoespasmo grave: velocidade média ACM >180 cm/s e índice Lindegaard >6 [3]
    • § 11

    4. PROTOCOLO DE ADMINISTRAÇÃO

    4.1 Preparo da Solução

  • Milrinone apresentação: ampola 10 mg/10 mL [1]
  • Diluição: preparar solução de 0,1 mg/kg para bolus e infusão contínua conforme peso corporal [1]
  • Validade da solução preparada: 24-72 horas sob condições assépticas (conforme protocolo da farmácia) [1]

    • 4.2 Dose Inicial (Bolus)

  • Pré-tratamento: administrar bolus de cristaloide ≥500 mL se instabilidade hemodinâmica [3]
  • Bolus de milrinone: 0,1 mg/kg (máximo 10 mg) em 30 minutos [1][3]

    • 4.3 Infusão Contínua

  • Dose inicial: 1,0 µg/kg/min [1][3]
  • Doses-alvo baseadas na gravidade:
  • Vasoespasmo leve: 0,75-1,25 µg/kg/min [3]
  • Vasoespasmo moderado: 1,0-1,5 µg/kg/min [3]
  • Vasoespasmo grave: 1,0-2,0 µg/kg/min [3]

    • 4.4 Avaliação de Resposta (2 horas após início)

    Definir resposta como: regressão de sinais clínicos relacionados ao vasoespasmo e/ou diminuição/normalização das velocidades cerebrais no DTC [1][3].

    Resposta positiva:

  • Manter infusão na mesma taxa por no mínimo 48 horas [1]

    • Ausência de resposta positiva:

  • Novo bolus: 0,2 mg/kg (máximo 20 mg) em 30 minutos [1]
  • Aumentar infusão contínua para 1,5 µg/kg/min [1][3]
  • Reavaliar em 2 horas
  • Se sem melhora após segunda avaliação: considerar angioplastia cerebral com infusão intra-arterial de vasodilatadores [1][3]

    • 4.5 Dose Máxima

  • Dose máxima de infusão: 2,0-2,5 µg/kg/min [3]
    • § 12

    5. MONITORIZAÇÃO

    5.1 Monitorização Contínua

  • Pressão arterial invasiva (PAM) [3][8]
  • Eletrocardiografia contínua [3][8][12]
  • Saturação periférica de oxigênio [8]
  • Frequência cardíaca [3][8]

    • 5.2 Avaliações Seriadas

  • ECG de 12 derivações: diário [12][13]
  • Balanço hídrico: rigoroso, monitorizado continuamente [8][12][13]
  • Eletrólitos: no mínimo diário (sódio, potássio, magnésio) [1][3][8]
  • Função renal: creatinina sérica pelo menos 2x/semana [12][13]
  • Troponina cardíaca: avaliar e acompanhar em casos de potencial isquemia cardíaca [3]
  • Doppler transcraniano: entre H12-H24 e H36-H48 do início do tratamento (se disponível) [1]

    • 5.3 Parâmetros Hemodinâmicos

  • PAM alvo: ≥75 mmHg ou conforme meta individualizada [3]
  • Critério para intervenção: queda de PAM ≥20% do basal ou PAM <75 mmHg [3]
    • § 13

    6. MANEJO DE EVENTOS ADVERSOS

    6.1 Hipotensão

  • Administrar bolus de cristaloide ≥500 mL [3]
  • Se persistir instabilidade: iniciar/titular noradrenalina [3][8]
  • Se hipotensão persistir apesar de vasopressor: reduzir milrinone em decrementos de 0,25 µg/kg/min a cada 1-2 horas até estabilização hemodinâmica [3]

    • 6.2 Arritmias

  • Monitorizar continuamente [3][8]
  • Avaliar e corrigir distúrbios eletrolíticos [3][8]
  • Considerar redução de dose ou suspensão se arritmia mal tolerada [1][8]

    • 6.3 Distúrbios Eletrolíticos

  • Hiponatremia (Na <135 mmol/L): reposição conforme protocolo institucional [1][3]
  • Hipocalemia (K <3,5 mmol/L): reposição imediata, manter K >3,5 mmol/L [1][3]

    • 6.4 Isquemia Miocárdica

  • Suspender ou reduzir infusão de milrinone [3]
  • Avaliação cardiológica imediata [3]
    • § 14

    7. DESMAME E SUSPENSÃO

    7.1 Critérios para Início do Desmame

  • Mínimo de 72 horas após último episódio sintomático [3][4]
  • Melhora clínica sustentada [3]
  • AngioTC no D7: ausência de vasoespasmo [1]

    • 7.2 Esquema de Desmame

  • Reduzir em decrementos de 0,25 µg/kg/min a cada 24 horas [3][4]
  • Monitorar rigorosamente sinais clínicos e DTC durante desmame [1][3]

    • 7.3 Manejo de Recorrência Durante Desmame

  • Bolus de milrinone 50 µg/kg IV [3]
  • Retornar à última dose em que paciente estava assintomático [3]
  • Aguardar 24 horas antes de nova tentativa de desmame [3]

    • 7.4 Duração Máxima

  • Infusão pode ser mantida por até 14 dias se vasoespasmo persistente com melhora parcial comparada à AngioTC inicial [1]
  • AngioTC de controle no D14 (±1 dia) para pacientes com infusão prolongada [1]
    • § 15

    8. TERAPIAS CONCOMITANTES

    8.1 Nimodipina

  • Manter nimodipina oral 60 mg VO 4/4h até 21 dias após ruptura do aneurisma [1][3][9]
  • Doses podem ser reduzidas ou suspensas temporariamente em casos de instabilidade hemodinâmica [3]

    • 8.2 Suporte Vasopressor

  • Noradrenalina como vasopressor de escolha [3][8]
  • Titular conforme metas de PAM individualizada [3]

    • 8.3 Euvolemia

  • Manter status volêmico intravascular dirigido para euvolemia [9]
  • Evitar hipervolemia e morbidade associada [9]
    • § 16

    9. TERAPIA DE RESGATE

    9.1 Indicações para Terapia Intra-arterial

  • Novo declínio do estado neurológico [3]
  • Declínio persistente por várias horas apesar de escalonamento de milrinone IV [3]
  • Sintomas transitórios com piora do vasoespasmo em imagem de seguimento [3]
  • Intolerância à milrinone IV [3]

    • 9.2 Protocolo Intra-arterial

  • Milrinone 10 mg (diluído em 40 mL de NaCl 0,9%) injetado intra-arterialmente em 20 minutos (taxa de 120 mL/h) [1]
  • Injeção pode ser repetida uma vez dependendo do número de áreas cerebrais afetadas [1]
  • Milrinone IV não é permitida após angioplastia nos protocolos de pesquisa [1]
    • § 17

    10. AJUSTE EM SITUAÇÕES ESPECIAIS

    10.1 Insuficiência Renal

  • ClCr 30-50 mL/min: considerar redução de dose em 50% [8][12]
  • ClCr <30 mL/min: uso contraindicado ou extremamente criterioso com monitorização intensiva [3][8]

    • 10.2 Cardiopatia Prévia

  • Avaliar risco-benefício individualizado [3]
  • Monitorização cardiológica intensiva [3]
  • Considerar ecocardiografia antes do início [3]
    • § 18

    11. DOCUMENTAÇÃO

    11.1 Registros Obrigatórios

  • Indicação e gravidade do vasoespasmo (classificação radiográfica/DTC) [1][3]
  • Doses de bolus e taxas de infusão com horários [1]
  • Parâmetros hemodinâmicos (PAM, FC) antes e 30 minutos após bolus [1][3]
  • Necessidade e doses de vasopressores [1][3]
  • Eventos adversos e intervenções realizadas [1][3]
  • Resposta clínica e neurológica [1][3]
    • § 19

    12. RESPONSABILIDADES

  • Médico intensivista: prescrição, monitorização, ajustes de dose, manejo de eventos adversos [1][3]
  • Equipe de enfermagem: preparo, administração, monitorização contínua, registro rigoroso de parâmetros [1][8]
  • Farmácia hospitalar: preparo de soluções em condições assépticas, orientação sobre estabilidade [1]
  • Equipe multidisciplinar: neurologia/neurocirurgia para avaliação clínica seriada, radiologia para interpretação de neuroimagem [1][2]
    • § 20

    13. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

    Este POP foi elaborado com base nas evidências científicas mais recentes (publicadas nos últimos 10 anos), incluindo protocolos de centros especializados, revisões sistemáticas, diretrizes da AHA/ASA 2023 e o protocolo do estudo MiVAR [1][2][5][3][4][9].

    Data de Elaboração: Novembro 2025

    Revisão: Anual ou quando novas evidências significativas estiverem disponíveis

    Aprovação: Comissão de Protocolos Clínicos da Instituição

    Citações:

    [1] Milrinone infusion for vasospasm treatment in subarachnoid ... - NIH https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12570933/

    [2] CT perfusion-guided administration of IV milrinone is associated ... https://www.nature.com/articles/s41598-024-65706-w

    [3] Treatment of Subarachnoid Hemorrhage-Associated Delayed ... - NIH https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8192346/

    [4] Efficacy and safety of milrinone in the treatment of cerebral ... - NIH https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7853682/

    [5] Eficácia e segurança da milrinona no tratamento ... - SciELO https://www.scielo.br/j/rbti/a/NKg9d9HtZbtR7yYCFCmZHPN/?lang=pt

    [6] Milrinone infusion for vasospasm treatment in subarachnoid ... https://bmjopen.bmj.com/content/bmjopen/15/10/e101483.full.pdf

    [7] protocol for a double-blind randomised clinical trial – the MiVAR study https://bmjopen.bmj.com/content/15/10/e101483

    [8] Hemodynamic response and clinical outcome following ... https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8913475/

    [9] 2023 Guideline for the Management of Patients With ... https://www.stroke-manual.com/wp-content/uploads/2024/03/2023-AHA-ASA-SAH-guidelines.pdf

    [10] 2023 Guideline for the Management of Patients With ... https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37212182/

    [11] 2023 Guideline for the Management of Patients With Aneurysmal ... https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STR.0000000000000436

    [12] Milrinone https://www.safercare.vic.gov.au/best-practice-improvement/clinical-guidance/critical/milrinone

    [13] SOP for the Prescribing and Administration of Milrinone ... https://www.childrenshealthireland.ie/documents/906/Milrinone-Prescription-and-Administration-of-Milrinone-in-CHC-Aug-2017.pdf

    [14] Repetitive intraarterial therapy with Milrinone and Nimodipine for ... https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2772529425000797

    [15] Treatment Effect of Early Intravenous Milrinone for Cerebral ... https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40329063/

    [16] protocol for a double-blind randomised clinical trial – the MiVAR study https://bmjopen.bmj.com/content/15/10/e101483.abstract

    [17] Management of Cerebral Vasospasm after Aneurysmal ... https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0044-1801369.pdf

    [18] Systemic tolerance of intravenous milrinone administration for ... https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0883944124002946

    [19] Milrinona para tratamento de vasoespasmo cerebral após ... https://translate.google.com/translate?u=https%3A%2F%2Fpubmed.ncbi.nlm.nih.gov%2F11322432%2F&hl=pt&sl=en&tl=pt&client=srp

    [20] [PDF] Milrinone and Homeostasis to Treat Cerebral Vasospasm ... https://www.mcgill.ca/anesthesia/files/anesthesia/sah-vasospasm_-_lannes_-2012_1.pdf

    [21] Milrinone-Associated Cardiomyopathy and Arrhythmia in ... https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1878875018306338

    [22] [PDF] Milrinone for refractory cerebral vasospasm with delayed ... https://www.semanticscholar.org/paper/Milrinone-for-refractory-cerebral-vasospasm-with-Abulhasan-Jiménez/338964d189d1227fb55b172b41dc8dc2df138846

    [23] Eficácia e segurança da milrinona no tratamento do ... https://www.scielo.br/j/rbti/a/NKg9d9HtZbtR7yYCFCmZHPN/?lang=en

    [24] protocol for a double-blind randomised clinical trial https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41151960/?fc=None&ff=20251029015533&v=2.18.0.post22+67771e2

    [25] 2023 Guideline for the Management of Patients With ... https://professional.heart.org/en/science-news/2023-guideline-for-the-management-of-patients-with-aneurysmal-subarachnoid-hemorrhage

    Refs

    Referências

    [1]pmc.ncbi.nlm.nih.gov ↗
    [2]nature.com ↗
    [3]pmc.ncbi.nlm.nih.gov ↗
    [4]pmc.ncbi.nlm.nih.gov ↗
    [5]scielo.br ↗
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    [10]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov ↗
    [11]ahajournals.org ↗
    [12]safercare.vic.gov.au ↗