Sepsis — da Definição à Recuperação
Epidemiologia, Fisiopatologia e Manejo Integral
Plataforma didática e instrumental construída a partir do artigo original — Singer M, Angus DC, Annane D, Bauer M, Kalil AC, Klompas M, Machado FR, Martin GS, Randolph AG, Shankar-Hari M, Shapiro NI, Van den Berghe G. Sepsis. The Lancet 2026; 407: 1276–88, doi:10.1016/S0140-6736(25)02422-5 — com o texto integral do artigo e as figuras originais embutidas (7) para consulta em UTI, emergência e ensino.
Plataforma didática e instrumental construída a partir do artigo original — Singer M, Angus DC, Annane D, Bauer M, Kalil AC, Klompas M, Machado FR, et al. Sepsis. The Lancet 2026; 407: 1276–88, doi:10.1016/S0140-6736(25)02422-5 — com o texto integral do artigo e as figuras originais embutidas. Clique nas figuras para ampliar. © 2026 Elsevier Ltd.
Executive Summary & SynthesisResumo Executivo e Síntese
Sepsis is defined as a dysregulated host response to infection that leads to life-threatening organ dysfunction. The infectious insult triggers a dysregulated immune response that variably activates and suppresses multiple body system functions. Susceptibility to either developing or succumbing to sepsis is influenced by pathogen load and virulence; site of infection; host factors, including genetics, biological variability, comorbidities, immunosuppression, and extremes of age; and a wide range of external influences, such as social deprivation and local environment. Increasing appreciation of the underlying pathobiology has identified differing biological signatures with variable temporal evolution. This variability highlights the requirement to individualise treatment with targeted interventions guided by rapidly accessible biomarkers. Although improved outcomes have been obtained with better prevention, early recognition, and treatment, sepsis is a major cause of global mortality and morbidity. All populations having the benefits currently enjoyed by a privileged few is imperative. This Seminar aims to unravel the complexity of the condition, describing epidemiology and pathophysiology, evolving fundamental shifts, patient management, current challenges, and future developments.
A sepse é definida como uma resposta hostil desregulada à infecção que leva à disfunção orgânica com risco de vida. O insulto infeccioso desencadeia uma resposta imune desregulada que ativa e suprime variavelmente as funções de múltiplos sistemas corporais. A suscetibilidade a desenvolver sepse ou sucumbir a ela é influenciada pela carga e virulência do patógeno; sítio de infecção; fatores do hospedeiro, incluindo genética, variabilidade biológica, comorbidades, imunossupressão e extremos de idade; e uma ampla gama de influências externas, como privação social e ambiente local. A crescente compreensão da patobiologia subjacente identificou assinaturas biológicas diferentes com evolução temporal variável. Essa variabilidade destaca a necessidade de individualizar o tratamento com intervenções direcionadas guiadas por biomarcadores rapidamente acessíveis. Embora melhores desfechos tenham sido obtidos com melhor prevenção, reconhecimento precoce e tratamento, a sepse é uma das principais causas de mortalidade e morbidade global. É imperativo que todas as populações tenham os benefícios atualmente desfrutados por poucos privilegiados. Este Seminário visa desvendar a complexidade da condição, descrevendo epidemiologia e fisiopatologia, mudanças fundamentais em evolução, manejo do paciente, desafios atuais e desenvolvimentos futuros.
IntroductionIntrodução
Introduction Sepsis is a syndrome defined conceptually as the development of life-threatening organ dysfunction resulting from a dysregulated host response to infection.1 This definition can apply to any pathogen—for example, COVID-19 disease when it leads to acute respiratory failure. For clinical operationalisation, two newly acquired points on the Sequential Organ Failure Assessment score, over and above the usual baseline of a patient, represent the minimum deterioration in organ function that distinguishes sepsis from an uncomplicated infection.1 This score incorporates six organ systems (brain, cardiovascular, respiratory, hepatic, renal, and coagulation) and was updated in 2025.2 However, other organ systems are frequently affected, including gastrointestinal dysfunction, bone marrow depression, myopathy, and peripheral neuropathy (figure 1). Septic shock describes profound circulatory, cellular, and metabolic irregularities that are associated with a greater mortality risk than sepsis alone. The clinical criteria include a vasopressor requirement to maintain a mean arterial pressure of 65 mm Hg or more and a serum lactate concentration of more than 2 mmol/L (18 mg/dL) despite correction of hypovolaemia.1 Equivalent definitions and criteria for children were published in 2024.3 There, sepsis is characterised as a 2 point or more rise in the Phoenix Sepsis score, which identifies dysfunction in respiratory, cardiovascular, coagulation, and neurological systems. Search strategy and selection criteria We searched PubMed for articles published between Jan 1, 1990 and June 1, 2025. The following search terms were used: “sepsis” , “septic shock”, and “bacteremia/ bacteraemia”. Only studies published in English were considered, with a particular focus on pathophysiology, epidemiology, and randomised controlled trials.
Introdução A sepse é uma síndrome definida conceitualmente como o desenvolvimento de disfunção orgânica com risco de vida resultante de uma resposta hostil desregulada à infecção.1 Essa definição pode ser aplicada a qualquer patógeno—por exemplo, doença por COVID-19 quando leva à insuficiência respiratória aguda. Para a operacionalização clínica, dois pontos recentemente adquiridos no escore Sequential Organ Failure Assessment, acima do valor basal usual de um paciente, representam a deterioração mínima na função orgânica que distingue a sepse de uma infecção não complicada.1 Esse escore incorpora seis sistemas orgânicos (cérebro, cardiovascular, respiratório, hepático, renal e coagulação) e foi atualizado em 2025.2 No entanto, outros sistemas orgânicos são frequentemente afetados, incluindo disfunção gastrointestinal, depressão da medula óssea, miopatia e neuropatia periférica (figura 1). O choque séptico descreve irregularidades circulatórias, celulares e metabólicas profundas que estão associadas a maior risco de mortalidade do que a sepse isoladamente. Os critérios clínicos incluem necessidade de vasopressor para manter pressão arterial média de 65 mm Hg ou mais e concentração sérica de lactato superior a 2 mmol/L (18 mg/dL), apesar da correção da hipovolemia.1 Definições e critérios equivalentes para crianças foram publicados em 2024.3 Lá, a sepse é caracterizada por um aumento de 2 pontos ou mais no escore Phoenix Sepsis, que identifica disfunção nos sistemas respiratório, cardiovascular, de coagulação e neurológico. Estratégia de busca e critérios de seleção Pesquisamos no PubMed artigos publicados entre 1º de janeiro de 1990 e 1º de junho de 2025. Os seguintes termos de busca foram usados: “sepsis”, “septic shock” e “bacteremia/ bacteraemia”. Apenas estudos publicados em inglês foram considerados, com foco particular em fisiopatologia, epidemiologia e ensaios clínicos randomizados.
Many challenges persist in clinical practice. Diagnosis can be problematic, especially at first presentation and in patients with multimorbidity and/or communication issues. Infection might not be verified until positive microbiological results return. Nonetheless, causative organisms are often unidentified; therefore, infection is presumed and frequently overdiagnosed. Furthermore, acute organ dysfunction might be difficult to distinguish from pre-existing chronicity, and attributable to infection.
Muitos desafios persistem na prática clínica. O diagnóstico pode ser problemático, especialmente na primeira apresentação e em pacientes com multimorbidade e/ou problemas de comunicação. A infecção pode não ser confirmada até que resultados microbiológicos positivos retornem. No entanto, organismos causadores são frequentemente não identificados; portanto, a infecção é presumida e frequentemente superdiagnosticada. Além disso, a disfunção orgânica aguda pode ser difícil de distinguir de cronicidade pré-existente e de ser atribuída à infecção.
EpidemiologyEpidemiologia
Epidemiology Sepsis epidemiology (figure 2) is realised with diagnostic coding, scrutiny of death certificates, and, in informaticsrich settings, interrogation of electronic health-care record data. All approaches have limitations, with data incompleteness and inaccuracies, diagnostic subjectivity, and temporal changes following sepsis awareness campaigns, evolving definitions, and initiatives to improve coding.4–7 Nevertheless, clear consensus exists that sepsis represents a major global health-care problem. The Global Burden of Disease study extrapolated data from hospital diagnosis codes and death certificates to estimate 49 million sepsis cases and 11 million worldwide deaths in 2017.8 Incidence was higher in the young, old, and people with pre-existing medical conditions, with children accounting for 30% of deaths. Burden differed widely in different countries, with 85% of cases and deaths in resource-limited settings. Age-standardised incidence and mortality rates inversely correlated with sociodemographic index, and was 15-fold higher in sub-Saharan Africa compared with western Europe. Encouragingly, sepsis incidence was reported to have fallen by 37%, and mortality by 53%, between 1990 and 2017. However, comparative estimates for the USA, obtained with an electronic health-care record approach between 2009 and 2014, found that sepsis cases were 88% higher and deaths 55% higher than those reported in the Global Burden of Disease study, with unchanged incidence and mortality.9 The higher burden of sepsis in resource-limited settings relates to poor sanitation, low vaccine coverage, overstretched primary care, delays in seeking health care, limited hospital access, shortages of health-care personnel, overcrowding, and insufficient intensive care unit (ICU) beds.10,11 Antimicrobial resistance (AMR) is common due to antibiotic overuse, a scarcity of stewardship programmes, and high nosocomial infection rates.8 Sepsis cases are mainly community-acquired. Hospitalacquired sepsis accounts for 10–15% of cases, but is associated with worse outcomes.12,13 A large multinational point prevalence study done in ICUs reported an overall in-hospital mortality of 30·3%.13 Mortality from septic shock exceeds 40%.1 The most common sites of infection are the respiratory tract, abdomen, bloodstream, and urinary tract.8,13 Diarrhoeal illnesses predominate in lowresource settings. Bacterial organisms, particularly Gram-negative bacilli, most often cause sepsis, followed by viruses, fungi, and protozoa, alone or in combination with bacteria.13 In resource-limited settings, malaria, leptospirosis, melioidosis, typhus, tuberculosis disease, and viral infections, including dengue, measles, and influenza, are prevalent.8
Epidemiologia A epidemiologia da sepse (figura 2) é realizada por meio de codificação diagnóstica, análise de atestados de óbito e, em ambientes ricos em informática, interrogatório de dados de prontuários eletrônicos de saúde. Todas as abordagens têm limitações, incluindo incompletude e imprecisão dos dados, subjetividade diagnóstica e mudanças temporais após campanhas de conscientização sobre sepse, definições em evolução e iniciativas para melhorar a codificação.4–7 No entanto, existe consenso claro de que a sepse representa um grande problema global de saúde. O estudo Global Burden of Disease extrapolou dados de códigos de diagnóstico hospitalar e atestados de óbito para estimar 49 milhões de casos de sepse e 11 milhões de mortes em todo o mundo em 2017.8 A incidência foi maior em jovens, idosos e pessoas com condições médicas pré-existentes, com crianças representando 30% das mortes. A carga variou amplamente entre diferentes países, com 85% dos casos e mortes em ambientes com recursos limitados. As taxas de incidência e mortalidade padronizadas por idade correlacionaram-se inversamente com o índice sociodemográfico, sendo 15 vezes maiores na África subsaariana em comparação com a Europa Ocidental. De forma encorajadora, a incidência de sepse foi relatada como tendo caído 37%, e a mortalidade 53%, entre 1990 e 2017. No entanto, estimativas comparativas para os EUA, obtidas com uma abordagem de prontuário eletrônico de saúde entre 2009 e 2014, descobriram que os casos de sepse foram 88% maiores e as mortes 55% maiores do que os relatados no estudo Global Burden of Disease, com incidência e mortalidade inalteradas.9 A maior carga de sepse em ambientes com recursos limitados relaciona-se a saneamento precário, baixa cobertura vacinal, atenção primária sobrecarregada, atrasos na busca por cuidados de saúde, acesso hospitalar limitado, escassez de profissionais de saúde, superlotação e leitos insuficientes de unidade de terapia intensiva (UTI).10,11 A resistência antimicrobiana (RAM) é comum devido ao uso excessivo de antibióticos, escassez de programas de stewardship e altas taxas de infecção nosocomial.8 Os casos de sepse são principalmente adquiridos na comunidade. A sepse adquirida no hospital representa 10–15% dos casos, mas está associada a piores desfechos.12,13 Um grande estudo multicêntrico de prevalência pontual realizado em UTIs relatou mortalidade hospitalar geral de 30,3%.13 A mortalidade por choque séptico excede 40%.1 Os locais mais comuns de infecção são o trato respiratório, abdômen, corrente sanguínea e trato urinário.8,13 Doenças diarreicas predominam em ambientes de baixos recursos. Organismos bacterianos, particularmente bacilos Gram-negativos, causam sepse com mais frequência, seguidos por vírus, fungos e protozoários, isoladamente ou em combinação com bactérias.13 Em ambientes com recursos limitados, malária, leptospirose, melioidose, tifo, tuberculose e infecções virais, incluindo dengue, sarampo e influenza, são prevalentes.8
PathophysiologyFisiopatologia
Pathophysiology The host response to infection requires recognition of the invading pathogen, its constituents (eg, DNA, lipopolysaccharides, and peptidoglycans), and other danger signals produced by both the immune system and non-immune cells, such as the epithelium and endothelium.14 Both cell surface (eg, toll-like) and intracellular (eg, nucleotide-binding oligomerisation domain-like) pattern recognition receptors identify pathogen-associated molecular patterns, triggering host immune responses aimed at clearing the infection. However, these responses can inadvertently affect host cellular functionality, resulting in cell injury with the release of damage-associated molecular patterns, such as DNA, mitochondria, and heat shock proteins.14,15 Damageassociated molecular patterns also act as danger signals, amplifying the host immune response. The net result is activation of pro-inflammatory pathways, in combination with immune dysfunction, including leukocyte anergy, lymphopenia, depletion of regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells, and reduced HLA-DR isotype expression by antigen-presenting cells. The altered functionality of both the innate and adaptive immune systems increases susceptibility to secondary infection from either external or intrinsic sources. Intrinsic sources include bowel microorganisms, such as Gram-negative bacteria and fungi16 and viral reactivation.17 Such infections impact recovery and can cause late deaths. The dysregulated immune response has been reframed as altered homoeostasis, with pathological disruption of immune-driven resistance, disease tolerance, resilience, and resolution (figure 3).18 Resistance refers to effector Encephalopathy Autonomic dysfunction
Fisiopatologia A resposta do hospedeiro à infecção requer o reconhecimento do patógeno invasor, seus constituintes (por exemplo, DNA, lipopolissacarídeos e peptidoglicanos) e outros sinais de perigo produzidos tanto pelo sistema imunológico quanto por células não imunes, como epitélio e endotélio.14 Receptores de reconhecimento de padrões tanto na superfície celular (por exemplo, tipo toll) quanto intracelulares (por exemplo, tipo domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos) identificam padrões moleculares associados a patógenos, desencadeando respostas imunes do hospedeiro destinadas a eliminar a infecção. No entanto, essas respostas podem inadvertidamente afetar a funcionalidade celular do hospedeiro, resultando em lesão celular com liberação de padrões moleculares associados a danos, como DNA, mitocôndrias e proteínas de choque térmico.14,15 Os padrões moleculares associados a danos também atuam como sinais de perigo, amplificando a resposta imune do hospedeiro. O resultado líquido é a ativação de vias pró-inflamatórias, em combinação com disfunção imune, incluindo anergia leucocitária, linfopenia, depleção de células T reguladoras e células supressoras derivadas de mieloides, e expressão reduzida do isotipo HLA-DR por células apresentadoras de antígeno. A funcionalidade alterada dos sistemas imunes inato e adaptativo aumenta a suscetibilidade a infecções secundárias de fontes externas ou intrínsecas. Fontes intrínsecas incluem microrganismos intestinais, como bactérias Gram-negativas e fungos16 e reativação viral.17 Tais infecções impactam a recuperação e podem causar mortes tardias. A resposta imune desregulada foi reformulada como homeostase alterada, com ruptura patológica da resistência mediada pelo sistema imune, tolerância à doença, resiliência e resolução (figura 3).18 Resistência refere-se a efetores Encefalopatia Disfunção autonômica
Acute lung injury (ARDS) Cardiomyopathy Vascular hyporeactivity Hepatic dysfunction
Lesão pulmonar aguda (SDRA) Cardiomiopatia Hiporreatividade vascular Disfunção hepática
Immune dysfunction
Disfunção imune
Gut dysfunction Acute kidney injury
Disfunção intestinal Lesão renal aguda
Haematological dysfunction (coagulopathy and bone marrow depression)
Disfunção hematológica (coagulopatia e depressão da medula óssea)
Myopathy
Miopatia
Neuropathy
Neuropatia
The host • Extremes of age • Race and genetic susceptibility • Immunosuppression • Lifestyle • Chronic illness • Gut dysbiosis • Critical illness • Invasive devices
O hospedeiro • Extremos de idade • Raça e suscetibilidade genética • Imunossupressão • Estilo de vida • Doença crônica • Disbiose intestinal • Doença crítica • Dispositivos invasivos
The heathcare system • Few primary care providers • Low public awareness • Geographical barriers to access • Resource limitations • Workforce shortage • Low ICU capacity • Suboptimal quality of care • Health care-associated infections • Inadequate long-term follow-up
O sistema de saúde • Poucos profissionais de atenção primária • Baixa conscientização pública • Barreiras geográficas de acesso • Limitações de recursos • Escassez de força de trabalho • Baixa capacidade de UTI • Qualidade subótima do cuidado • Infecções associadas à assistência à saúde • Seguimento de longo prazo inadequado
Pathogens • Virulence mechanism factors • Antimicrobial resistance patterns • Co-infection (eg, HIV, tuberculosis, and CMV)
Patógenos • Fatores de mecanismo de virulência • Padrões de resistência antimicrobiana • Coinfecção (ex., HIV, tuberculose e CMV)
Society • Poverty and malnutrition • Poor sanitation and hygiene • Inadequate vaccination coverage • Absence of health insurance • Underfunding of health care • Delays in seeking health care • Low health literacy
Sociedade • Pobreza e desnutrição • Saneamento e higiene precários • Cobertura vacinal inadequada • Ausência de seguro de saúde • Subfinanciamento da assistência à saúde • Atrasos na busca por cuidados de saúde • Baixa alfabetização em saúde
Other • Low prioritisation by policy makers • Poor implementation of national action plans • Absence of context-specific guidelines for low-resource settings • Challenges to doing high-quality studies • Insufficient investment in research focused on low-resource settings
Outros • Baixa priorização por formuladores de políticas • Implementação deficiente de planos de ação nacionais • Ausência de diretrizes específicas para contextos de baixos recursos • Desafios para realizar estudos de alta qualidade • Investimento insuficiente em pesquisa focada em contextos de baixos recursos
mechanisms that reduce the pathogen burden. Tolerance is an evolutionarily conserved defence strategy that limits disease severity without directly affecting pathogen burden.19 Resilience, with respect to the immune system, is the capacity to rapidly restore the pre-illness regulated
mecanismos que reduzem a carga de patógenos. Tolerância é uma estratégia de defesa evolutivamente conservada que limita a gravidade da doença sem afetar diretamente a carga de patógenos.19 Resiliência, com respeito ao sistema imunológico, é a capacidade de restaurar rapidamente o estado regulado pré-doença
Department of Anesthesiology, and Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, MA, USA (Prof A G Randolph); Centre for Critical Illness Research, King’s Recognition via extracellular and intracellular PRRs
Departamento de Anestesiologia, e Departamento de Pediatria, Harvard Medical School, Boston, MA, EUA (Prof A G Randolph); Centro de Pesquisa em Doenças Críticas, King’s Recognition via PRRs extracelulares e intracelulares
Bacteria DNA LPS Peptidoglycans
DNA bacteriano LPS Peptideoglicanos
Factors influencing host response
Fatores que influenciam a resposta do hospedeiro
Functional versus dysfunctional host response Proinflammatory
Resposta do hospedeiro funcional versus disfuncional Pró-inflamatória
Immune response
Resposta imune
Tolerance
Tolerância
Inflammatory tissue injury
Lesão tecidual inflamatória
Resolution of inflammation
Resolução da inflamação
Responses mediating resilience
Respostas que medeiam a resiliência
NLR
NLR
Fungi β-glucan
Fungos β-glucana
Release of pro-inflammatory and anti-inflammatory mediators
Liberação de mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios
Viruses DNA RNA
Vírus DNA RNA
Antiinflammatory
Anti-inflamatório
Hypermetabolic
Hipermetabólico
TLR Host signals cfDNA mtDNA ROS HSP
TLR Sinais do hospedeiro cfDNA mtDNA ROS HSP
Excessive inflammation
Inflamação excessiva
Resistance
Resistência
Pathogen factors Pathogen load, site of infection, virulence
Fatores do patógeno Carga de patógenos, sítio de infecção, virulência
Host responses
Respostas do hospedeiro
Pathogens, PAMPs, and DAMPs (with examples)
Patógenos, PAMPs e DAMPs (com exemplos)
ROS Host factors Age, comorbidities, medication, genetics and environment
ROS Fatores do hospedeiro Idade, comorbidades, medicações, genética e ambiente
Non-immune (bioenergetic– metabolic) response
Resposta não imune (bioenergética–metabólica)
Hypometabolic
Hipometabólico
Immune impairments
Deficiências imunes
Susceptibility to secondary infections Damage by pathogen
Suscetibilidade a infecções secundárias Dano pelo patógeno
Energy reprioritisation (for fight or flight), pyrexia generation
Reprioritização energética (para luta ou fuga), geração de pirexia
Nutrient deprivation and resource mobilisation (autocannibalism)
Privação de nutrientes e mobilização de recursos (autocanibalismo)
Catabolism Muscle wasting, gut mucosal atrophy, etc
Catabolismo Perda muscular, atrofia da mucosa intestinal, etc
Repair Anabolism
Reparo Anabolismo
Bioenergetic and metabolic shutdown ► Organ dormancy
Desligamento bioenergético e metabólico ► Dormência de órgãos
Arousal
Despertar
Recovery pathways Responses mediating resilience
Vias de recuperação Respostas que medeiam a resiliência
College London, London, UK (Prof M Shankar-Hari PhD); Department of Emergency Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA (Prof N I Shapiro MD); Clinical Division, and Laboratory of Intensive Care Medicine, Department of Cellular and Molecular Medicine, KU Leuven, Leuven, Belgium (Prof G Van den Berghe MD) Correspondence to: Prof Mervyn Singer, Bloomsbury Intensive Care Medicine Institute, Centre for Respiratory Medicine, University College London, London WC1E 6BT, UK m.singer@ucl.ac.uk state while limiting the inflammatory cost to the host. Resolution is the regulated process that restores tissue homoeostasis following inflammation. This model represents competing host defence strategies. For example, low pathogen loads can be dealt with by a resistance response, whereas a high pathogen load induces energysaving catabolic and maintenance responses, such as autophagy and tolerance.20 As every organ has a different immune architecture, the site of infection also influences clinical outcomes.21 The dysregulated immune response triggers multiple downstream effects, including altered neural control mechanisms, endothelial activation, and loss of vasoregulatory control, with alterations in macrovascular and microvascular blood flow affecting tissue perfusion (figure 4). Metabolic substrate use initially increases and then falls, shifting from glucose towards fat and protein. Marked endocrine changes occur early, with an increased release of most pituitary hormones, increased circulating concentrations of cortisol and catecholamines, and peripheral inactivation of anabolic hormones.22,23 These endocrine responses induce catabolism to generate metabolic substrates and haemodynamic modifications that are essential for
College London, Londres, Reino Unido (Prof M Shankar-Hari PhD); Departamento de Medicina de Emergência, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, EUA (Prof N I Shapiro MD); Divisão Clínica, e Laboratório de Medicina de Cuidados Intensivos, Departamento de Medicina Celular e Molecular, KU Leuven, Leuven, Bélgica (Prof G Van den Berghe MD) Correspondência para: Prof Mervyn Singer, Bloomsbury Intensive Care Medicine Institute, Centre for Respiratory Medicine, University College London, Londres WC1E 6BT, Reino Unido m.singer@ucl.ac.uk estado enquanto limita o custo inflamatório ao hospedeiro. Resolução é o processo regulado que restaura a homeostase tecidual após a inflamação. Este modelo representa estratégias de defesa do hospedeiro concorrentes. Por exemplo, baixas cargas de patógenos podem ser tratadas por uma resposta de resistência, enquanto uma alta carga de patógenos induz respostas catabólicas e de manutenção que economizam energia, como autofagia e tolerância.20 Como cada órgão tem uma arquitetura imune diferente, o sítio de infecção também influencia os desfechos clínicos.21 A resposta imune disfuncional desencadeia múltiplos efeitos a jusante, incluindo mecanismos alterados de controle neural, ativação endotelial e perda do controle vasorregulatório, com alterações no fluxo sanguíneo macrovascular e microvascular afetando a perfusão tecidual (figura 4). O uso de substratos metabólicos inicialmente aumenta e depois cai, mudando da glicose para gordura e proteína. Mudanças endócrinas marcantes ocorrem precocemente, com aumento da liberação da maioria dos hormônios hipofisários, aumento das concentrações circulantes de cortisol e catecolaminas e inativação periférica de hormônios anabólicos.22,23 Essas respostas endócrinas induzem catabolismo para gerar substratos metabólicos e modificações hemodinâmicas que são essenciais para
survival, while attempting to prevent excessive inflammation and allow pro-resolving pathways to mediate a return to homoeostasis.22,23 Altered neuroendocrine–immune crosstalk contributes to organ dysfunction.24 Coagulopathy occurs, with both prothrombotic and increased bleeding tendencies, although overt disseminated intravascular coagu lation is increasingly rare.25 Thrombin generation amplifies the inflammatory response. At the cellular level, organelle injury and dysfunction are apparent—for example, endoplasmic reticulum stress and mitochondrial dysfunction. Mitochondrial dysfunction is hallmarked by an availability, but decreased use, of oxygen (cytopathic dysoxia), affecting ATP production.26 Notably, other than gut epithelium and immune cells, cell death is not a major feature of organ dysfunction in sepsis;27,28 thus, even poorly regenerative organs can regain functionality. Nonetheless, activation of various cell death pathways can potentially be targeted to impact outcomes.29 From an evolutionary perspective, an excessive insult in the pre-ICU era would have rapidly progressed to death. Nowadays, early deaths can be avoided or delayed by organ support. This prolongation has revealed different phases of the septic illness, from an early, adaptive fightor-flight response with an increase in metabolic rate to a subacute bioenergetic shutdown of several organ systems to economise energy expenditure, followed by either recovery or persisting organ dysfunction (figure 3).26 Persisting organ dysfunction is a pathophysiological state that exceeds any natural time course that would have enabled evolution to select survival pathways. Initially, beneficial metabolic, endocrine, and bioenergetic adaptations become potentially deleterious in prolonged critical illness,22,30–32 an example of which is the uniform suppression of all hypothalamus–pituitary axes.22,23,32,33 Processes underlying host resilience, including metabolic, bioenergetic, and endocrine adaptations that contribute to recovery are poorly characterised.
sobrevivência, enquanto se tenta prevenir inflamação excessiva e permitir que vias pró-resolução medeiem o retorno à homeostase.22,23 A comunicação neuroendócrino-imune alterada contribui para a disfunção orgânica.24 Ocorre coagulopatia, com tendências tanto pró-trombóticas quanto de aumento de sangramento, embora a coagulação intravascular disseminada franca seja cada vez mais rara.25 A geração de trombina amplifica a resposta inflamatória. No nível celular, lesão e disfunção de organelas são aparentes—por exemplo, estresse do retículo endoplasmático e disfunção mitocondrial. A disfunção mitocondrial é caracterizada por disponibilidade, mas uso diminuído, de oxigênio (disóxia citopática), afetando a produção de ATP.26 Notavelmente, além do epitélio intestinal e células imunes, a morte celular não é uma característica importante da disfunção orgânica na sepse;27,28 assim, mesmo órgãos com baixa regeneração podem recuperar funcionalidade. No entanto, a ativação de várias vias de morte celular pode potencialmente ser alvo para impactar desfechos.29 De uma perspectiva evolutiva, um insulto excessivo na era pré-UTI teria progredido rapidamente para a morte. Atualmente, mortes precoces podem ser evitadas ou adiadas por suporte orgânico. Esse prolongamento revelou diferentes fases da doença séptica, desde uma resposta adaptativa inicial de luta-ou-fuga com aumento da taxa metabólica até um desligamento bioenergético subagudo de vários sistemas orgânicos para economizar gasto energético, seguido por recuperação ou disfunção orgânica persistente (figura 3).26 A disfunção orgânica persistente é um estado fisiopatológico que excede qualquer curso temporal natural que teria permitido à evolução selecionar vias de sobrevivência. Inicialmente, adaptações metabólicas, endócrinas e bioenergéticas benéficas tornam-se potencialmente deletérias em doença crítica prolongada,22,30–32 um exemplo do qual é a supressão uniforme de todos os eixos hipotálamo-hipofisários.22,23,32,33 Processos subjacentes à resiliência do hospedeiro, incluindo adaptações metabólicas, bioenergéticas e endócrinas que contribuem para a recuperação, são pouco caracterizados.
Pathogen plus PAMPs
Patógeno mais PAMPs
Cell injury plus DAMPs
Lesão celular mais DAMPs
Pathogen recognition receptors
Receptores de reconhecimento de padrões
Activation of transcription factors
Ativação de fatores de transcrição
Cellular and humoral immune response Pro-inflammatory and anti-inflammatory mediators, reactive oxygen species, eicosanoids, etc
Resposta imune celular e humoral Mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, espécies reativas de oxigênio, eicosanoides, etc
DiagnosisDiagnóstico
Diagnosis can be problematic, especially at first presentation and in patients with multimorbidity and/or communication issues. Infection might not be verified until positive microbiological results return. Nonetheless, causative organisms are often unidentified; therefore, infection is presumed and frequently overdiagnosed. Furthermore, acute organ dysfunction might be difficult to distinguish from pre-existing chronicity, and attributable to infection.
O diagnóstico pode ser problemático, especialmente na primeira apresentação e em pacientes com multimorbidade e/ou problemas de comunicação. A infecção pode não ser verificada até que resultados microbiológicos positivos retornem. No entanto, organismos causadores são frequentemente não identificados; portanto, a infecção é presumida e frequentemente superdiagnosticada. Além disso, a disfunção orgânica aguda pode ser difícil de distinguir de cronicidade pré-existente e atribuível à infecção.
Epidemiology Sepsis epidemiology (figure 2) is realised with diagnostic coding, scrutiny of death certificates, and, in informaticsrich settings, interrogation of electronic health-care record data. All approaches have limitations, with data incompleteness and inaccuracies, diagnostic subjectivity, and temporal changes following sepsis awareness campaigns, evolving definitions, and initiatives to improve coding.4–7 Nevertheless, clear consensus exists that sepsis represents a major global health-care problem. The Global Burden of Disease study extrapolated data from hospital diagnosis codes and death certificates to estimate 49 million sepsis cases and 11 million worldwide deaths in 2017.8 Incidence was higher in the young, old, and people with pre-existing medical conditions, with children accounting for 30% of deaths. Burden differed widely in different countries, with 85% of cases and deaths in resource-limited settings. Age-standardised incidence and mortality rates inversely correlated with sociodemographic index, and was 15-fold higher in sub-Saharan Africa compared with western Europe. Encouragingly, sepsis incidence was reported to have fallen by 37%, and mortality by 53%, between 1990 and 2017. However, comparative estimates for the USA, obtained with an electronic health-care record approach between 2009 and 2014, found that sepsis cases were 88% higher and deaths 55% higher than those reported in the Global Burden of Disease study, with unchanged incidence and mortality.9 The higher burden of sepsis in resource-limited settings relates to poor sanitation, low vaccine coverage, overstretched primary care, delays in seeking health care, limited hospital access, shortages of health-care personnel, overcrowding, and insufficient intensive care unit (ICU) beds.10,11 Antimicrobial resistance (AMR) is common due to antibiotic overuse, a scarcity of stewardship programmes, and high nosocomial infection rates.8 Sepsis cases are mainly community-acquired. Hospitalacquired sepsis accounts for 10–15% of cases, but is associated with worse outcomes.12,13 A large multinational point prevalence study done in ICUs reported an overall in-hospital mortality of 30·3%.13 Mortality from septic shock exceeds 40%.1 The most common sites of infection are the respiratory tract, abdomen, bloodstream, and urinary tract.8,13 Diarrhoeal illnesses predominate in lowresource settings. Bacterial organisms, particularly Gram-negative bacilli, most often cause sepsis, followed by viruses, fungi, and protozoa, alone or in combination with bacteria.13 In resource-limited settings, malaria, leptospirosis, melioidosis, typhus, tuberculosis disease, and viral infections, including dengue, measles, and influenza, are prevalent.8
Epidemiologia A epidemiologia da sepse (figura 2) é realizada por meio de codificação diagnóstica, análise de atestados de óbito e, em ambientes ricos em informática, interrogatório de dados de prontuários eletrônicos de saúde. Todas as abordagens têm limitações, incluindo incompletude e imprecisão dos dados, subjetividade diagnóstica e mudanças temporais após campanhas de conscientização sobre sepse, definições em evolução e iniciativas para melhorar a codificação.4–7 No entanto, existe consenso claro de que a sepse representa um grande problema global de saúde. O estudo Global Burden of Disease extrapolou dados de códigos de diagnóstico hospitalar e atestados de óbito para estimar 49 milhões de casos de sepse e 11 milhões de mortes em todo o mundo em 2017.8 A incidência foi maior em jovens, idosos e pessoas com condições médicas pré-existentes, com crianças representando 30% das mortes. A carga variou amplamente entre diferentes países, com 85% dos casos e mortes em ambientes com recursos limitados. As taxas de incidência e mortalidade padronizadas por idade correlacionaram-se inversamente com o índice sociodemográfico, sendo 15 vezes maiores na África subsaariana em comparação com a Europa Ocidental. De forma encorajadora, a incidência de sepse foi relatada como tendo caído 37%, e a mortalidade 53%, entre 1990 e 2017. No entanto, estimativas comparativas para os EUA, obtidas com uma abordagem de prontuário eletrônico de saúde entre 2009 e 2014, descobriram que os casos de sepse foram 88% maiores e as mortes 55% maiores do que os relatados no estudo Global Burden of Disease, com incidência e mortalidade inalteradas.9 A maior carga de sepse em ambientes com recursos limitados relaciona-se a saneamento precário, baixa cobertura vacinal, atenção primária sobrecarregada, atrasos na busca por cuidados de saúde, acesso hospitalar limitado, escassez de profissionais de saúde, superlotação e leitos insuficientes de unidade de terapia intensiva (UTI).10,11 A resistência antimicrobiana (RAM) é comum devido ao uso excessivo de antibióticos, escassez de programas de stewardship e altas taxas de infecção nosocomial.8 Os casos de sepse são principalmente adquiridos na comunidade. A sepse adquirida no hospital representa 10–15% dos casos, mas está associada a piores desfechos.12,13 Um grande estudo multicêntrico de prevalência pontual realizado em UTIs relatou mortalidade hospitalar geral de 30,3%.13 A mortalidade por choque séptico excede 40%.1 Os locais mais comuns de infecção são o trato respiratório, abdômen, corrente sanguínea e trato urinário.8,13 Doenças diarreicas predominam em ambientes de baixos recursos. Organismos bacterianos, particularmente bacilos Gram-negativos, causam sepse com mais frequência, seguidos por vírus, fungos e protozoários, isoladamente ou em combinação com bactérias.13 Em ambientes com recursos limitados, malária, leptospirose, melioidose, tifo, tuberculose e infecções virais, incluindo dengue, sarampo e influenza, são prevalentes.8
Pathophysiology The host response to infection requires recognition of the invading pathogen, its constituents (eg, DNA, lipopolysaccharides, and peptidoglycans), and other danger signals produced by both the immune system and non-immune cells, such as the epithelium and endothelium.14 Both cell surface (eg, toll-like) and intracellular (eg, nucleotide-binding oligomerisation domain-like) pattern recognition receptors identify pathogen-associated molecular patterns, triggering host immune responses aimed at clearing the infection. However, these responses can inadvertently affect host cellular functionality, resulting in cell injury with the release of damage-associated molecular patterns, such as DNA, mitochondria, and heat shock proteins.14,15 Damageassociated molecular patterns also act as danger signals, amplifying the host immune response. The net result is activation of pro-inflammatory pathways, in combination with immune dysfunction, including leukocyte anergy, lymphopenia, depletion of regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells, and reduced HLA-DR isotype expression by antigen-presenting cells. The altered functionality of both the innate and adaptive immune systems increases susceptibility to secondary infection from either external or intrinsic sources. Intrinsic sources include bowel microorganisms, such as Gram-negative bacteria and fungi16 and viral reactivation.17 Such infections impact recovery and can cause late deaths. The dysregulated immune response has been reframed as altered homoeostasis, with pathological disruption of immune-driven resistance, disease tolerance, resilience, and resolution (figure 3).18 Resistance refers to effector Encephalopathy Autonomic dysfunction
Fisiopatologia A resposta do hospedeiro à infecção requer o reconhecimento do patógeno invasor, seus constituintes (por exemplo, DNA, lipopolissacarídeos e peptidoglicanos) e outros sinais de perigo produzidos tanto pelo sistema imunológico quanto por células não imunes, como epitélio e endotélio.14 Receptores de reconhecimento de padrões tanto na superfície celular (por exemplo, tipo toll) quanto intracelulares (por exemplo, tipo domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos) identificam padrões moleculares associados a patógenos, desencadeando respostas imunes do hospedeiro destinadas a eliminar a infecção. No entanto, essas respostas podem inadvertidamente afetar a funcionalidade celular do hospedeiro, resultando em lesão celular com liberação de padrões moleculares associados a danos, como DNA, mitocôndrias e proteínas de choque térmico.14,15 Os padrões moleculares associados a danos também atuam como sinais de perigo, amplificando a resposta imune do hospedeiro. O resultado líquido é a ativação de vias pró-inflamatórias, em combinação com disfunção imune, incluindo anergia leucocitária, linfopenia, depleção de células T reguladoras e células supressoras derivadas de mieloides, e expressão reduzida do isotipo HLA-DR por células apresentadoras de antígeno. A funcionalidade alterada dos sistemas imunes inato e adaptativo aumenta a suscetibilidade a infecções secundárias de fontes externas ou intrínsecas. Fontes intrínsecas incluem microrganismos intestinais, como bactérias Gram-negativas e fungos16 e reativação viral.17 Tais infecções impactam a recuperação e podem causar mortes tardias. A resposta imune desregulada foi reformulada como homeostase alterada, com ruptura patológica da resistência mediada pelo sistema imune, tolerância à doença, resiliência e resolução (figura 3).18 Resistência refere-se a efetores Encefalopatia Disfunção autonômica
Acute lung injury (ARDS) Cardiomyopathy Vascular hyporeactivity Hepatic dysfunction
Lesão pulmonar aguda (SDRA) Cardiomiopatia Hiporreatividade vascular Disfunção hepática
Immune dysfunction
Disfunção imune
Gut dysfunction Acute kidney injury
Disfunção intestinal Lesão renal aguda
Haematological dysfunction (coagulopathy and bone marrow depression)
Disfunção hematológica (coagulopatia e depressão da medula óssea)
Myopathy
Miopatia
Neuropathy
Neuropatia
The host • Extremes of age • Race and genetic susceptibility • Immunosuppression • Lifestyle • Chronic illness • Gut dysbiosis • Critical illness • Invasive devices
O hospedeiro • Extremos de idade • Raça e suscetibilidade genética • Imunossupressão • Estilo de vida • Doença crônica • Disbiose intestinal • Doença crítica • Dispositivos invasivos
The heathcare system • Few primary care providers • Low public awareness • Geographical barriers to access • Resource limitations • Workforce shortage • Low ICU capacity • Suboptimal quality of care • Health care-associated infections • Inadequate long-term follow-up
O sistema de saúde • Poucos profissionais de atenção primária • Baixa conscientização pública • Barreiras geográficas de acesso • Limitações de recursos • Escassez de força de trabalho • Baixa capacidade de UTI • Qualidade subótima do cuidado • Infecções associadas à assistência à saúde • Seguimento de longo prazo inadequado
Pathogens • Virulence mechanism factors • Antimicrobial resistance patterns • Co-infection (eg, HIV, tuberculosis, and CMV)
Patógenos • Fatores de mecanismo de virulência • Padrões de resistência antimicrobiana • Coinfecção (ex., HIV, tuberculose e CMV)
Society • Poverty and malnutrition • Poor sanitation and hygiene • Inadequate vaccination coverage • Absence of health insurance • Underfunding of health care • Delays in seeking health care • Low health literacy
Sociedade • Pobreza e desnutrição • Saneamento e higiene precários • Cobertura vacinal inadequada • Ausência de seguro de saúde • Subfinanciamento da assistência à saúde • Atrasos na busca por cuidados de saúde • Baixa alfabetização em saúde
Other • Low prioritisation by policy makers • Poor implementation of national action plans • Absence of context-specific guidelines for low-resource settings • Challenges to doing high-quality studies • Insufficient investment in research focused on low-resource settings
Outros • Baixa priorização por formuladores de políticas • Implementação deficiente de planos de ação nacionais • Ausência de diretrizes específicas para contextos de baixos recursos • Desafios para realizar estudos de alta qualidade • Investimento insuficiente em pesquisa focada em contextos de baixos recursos
mechanisms that reduce the pathogen burden. Tolerance is an evolutionarily conserved defence strategy that limits disease severity without directly affecting pathogen burden.19 Resilience, with respect to the immune system, is the capacity to rapidly restore the pre-illness regulated
mecanismos que reduzem a carga de patógenos. Tolerância é uma estratégia de defesa evolutivamente conservada que limita a gravidade da doença sem afetar diretamente a carga de patógenos.19 Resiliência, com respeito ao sistema imunológico, é a capacidade de restaurar rapidamente o estado regulado pré-doença
Department of Anesthesiology, and Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, MA, USA (Prof A G Randolph); Centre for Critical Illness Research, King’s Recognition via extracellular and intracellular PRRs
Departamento de Anestesiologia, e Departamento de Pediatria, Harvard Medical School, Boston, MA, EUA (Prof A G Randolph); Centro de Pesquisa em Doenças Críticas, King’s Recognition via PRRs extracelulares e intracelulares
Bacteria DNA LPS Peptidoglycans
DNA bacteriano LPS Peptideoglicanos
Factors influencing host response
Fatores que influenciam a resposta do hospedeiro
Functional versus dysfunctional host response Proinflammatory
Resposta do hospedeiro funcional versus disfuncional Pró-inflamatória
Immune response
Resposta imune
Tolerance
Tolerância
Inflammatory tissue injury
Lesão tecidual inflamatória
Resolution of inflammation
Resolução da inflamação
Responses mediating resilience
Respostas que medeiam a resiliência
NLR
NLR
Fungi β-glucan
Fungos β-glucana
Release of pro-inflammatory and anti-inflammatory mediators
Liberação de mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios
Viruses DNA RNA
Vírus DNA RNA
Antiinflammatory
Anti-inflamatório
Hypermetabolic
Hipermetabólico
TLR Host signals cfDNA mtDNA ROS HSP
TLR Sinais do hospedeiro cfDNA mtDNA ROS HSP
Excessive inflammation
Inflamação excessiva
Resistance
Resistência
Pathogen factors Pathogen load, site of infection, virulence
Fatores do patógeno Carga de patógenos, sítio de infecção, virulência
Host responses
Respostas do hospedeiro
Pathogens, PAMPs, and DAMPs (with examples)
Patógenos, PAMPs e DAMPs (com exemplos)
ROS Host factors Age, comorbidities, medication, genetics and environment
ROS Fatores do hospedeiro Idade, comorbidades, medicações, genética e ambiente
Non-immune (bioenergetic– metabolic) response
Resposta não imune (bioenergética–metabólica)
Hypometabolic
Hipometabólico
Immune impairments
Deficiências imunes
Susceptibility to secondary infections Damage by pathogen
Suscetibilidade a infecções secundárias Dano pelo patógeno
Energy reprioritisation (for fight or flight), pyrexia generation
Reprioritização energética (para luta ou fuga), geração de pirexia
Nutrient deprivation and resource mobilisation (autocannibalism)
Privação de nutrientes e mobilização de recursos (autocanibalismo)
Catabolism Muscle wasting, gut mucosal atrophy, etc
Catabolismo Perda muscular, atrofia da mucosa intestinal, etc
Repair Anabolism
Reparo Anabolismo
Bioenergetic and metabolic shutdown ► Organ dormancy
Desligamento bioenergético e metabólico ► Dormência de órgãos
Arousal
Despertar
Recovery pathways Responses mediating resilience
Vias de recuperação Respostas que medeiam a resiliência
College London, London, UK (Prof M Shankar-Hari PhD); Department of Emergency Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA (Prof N I Shapiro MD); Clinical Division, and Laboratory of Intensive Care Medicine, Department of Cellular and Molecular Medicine, KU Leuven, Leuven, Belgium (Prof G Van den Berghe MD) Correspondence to: Prof Mervyn Singer, Bloomsbury Intensive Care Medicine Institute, Centre for Respiratory Medicine, University College London, London WC1E 6BT, UK m.singer@ucl.ac.uk state while limiting the inflammatory cost to the host. Resolution is the regulated process that restores tissue homoeostasis following inflammation. This model represents competing host defence strategies. For example, low pathogen loads can be dealt with by a resistance response, whereas a high pathogen load induces energysaving catabolic and maintenance responses, such as autophagy and tolerance.20 As every organ has a different immune architecture, the site of infection also influences clinical outcomes.21 The dysregulated immune response triggers multiple downstream effects, including altered neural control mechanisms, endothelial activation, and loss of vasoregulatory control, with alterations in macrovascular and microvascular blood flow affecting tissue perfusion (figure 4). Metabolic substrate use initially increases and then falls, shifting from glucose towards fat and protein. Marked endocrine changes occur early, with an increased release of most pituitary hormones, increased circulating concentrations of cortisol and catecholamines, and peripheral inactivation of anabolic hormones.22,23 These endocrine responses induce catabolism to generate metabolic substrates and haemodynamic modifications that are essential for
College London, Londres, Reino Unido (Prof M Shankar-Hari PhD); Departamento de Medicina de Emergência, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, EUA (Prof N I Shapiro MD); Divisão Clínica, e Laboratório de Medicina de Cuidados Intensivos, Departamento de Medicina Celular e Molecular, KU Leuven, Leuven, Bélgica (Prof G Van den Berghe MD) Correspondência para: Prof Mervyn Singer, Bloomsbury Intensive Care Medicine Institute, Centre for Respiratory Medicine, University College London, Londres WC1E 6BT, Reino Unido m.singer@ucl.ac.uk estado enquanto limita o custo inflamatório ao hospedeiro. Resolução é o processo regulado que restaura a homeostase tecidual após a inflamação. Este modelo representa estratégias de defesa do hospedeiro concorrentes. Por exemplo, baixas cargas de patógenos podem ser tratadas por uma resposta de resistência, enquanto uma alta carga de patógenos induz respostas catabólicas e de manutenção que economizam energia, como autofagia e tolerância.20 Como cada órgão tem uma arquitetura imune diferente, o sítio de infecção também influencia os desfechos clínicos.21 A resposta imune disfuncional desencadeia múltiplos efeitos a jusante, incluindo mecanismos alterados de controle neural, ativação endotelial e perda do controle vasorregulatório, com alterações no fluxo sanguíneo macrovascular e microvascular afetando a perfusão tecidual (figura 4). O uso de substratos metabólicos inicialmente aumenta e depois cai, mudando da glicose para gordura e proteína. Mudanças endócrinas marcantes ocorrem precocemente, com aumento da liberação da maioria dos hormônios hipofisários, aumento das concentrações circulantes de cortisol e catecolaminas e inativação periférica de hormônios anabólicos.22,23 Essas respostas endócrinas induzem catabolismo para gerar substratos metabólicos e modificações hemodinâmicas que são essenciais para
survival, while attempting to prevent excessive inflammation and allow pro-resolving pathways to mediate a return to homoeostasis.22,23 Altered neuroendocrine–immune crosstalk contributes to organ dysfunction.24 Coagulopathy occurs, with both prothrombotic and increased bleeding tendencies, although overt disseminated intravascular coagu lation is increasingly rare.25 Thrombin generation amplifies the inflammatory response. At the cellular level, organelle injury and dysfunction are apparent—for example, endoplasmic reticulum stress and mitochondrial dysfunction. Mitochondrial dysfunction is hallmarked by an availability, but decreased use, of oxygen (cytopathic dysoxia), affecting ATP production.26 Notably, other than gut epithelium and immune cells, cell death is not a major feature of organ dysfunction in sepsis;27,28 thus, even poorly regenerative organs can regain functionality. Nonetheless, activation of various cell death pathways can potentially be targeted to impact outcomes.29 From an evolutionary perspective, an excessive insult in the pre-ICU era would have rapidly progressed to death. Nowadays, early deaths can be avoided or delayed by organ support. This prolongation has revealed different phases of the septic illness, from an early, adaptive fightor-flight response with an increase in metabolic rate to a subacute bioenergetic shutdown of several organ systems to economise energy expenditure, followed by either recovery or persisting organ dysfunction (figure 3).26 Persisting organ dysfunction is a pathophysiological state that exceeds any natural time course that would have enabled evolution to select survival pathways. Initially, beneficial metabolic, endocrine, and bioenergetic adaptations become potentially deleterious in prolonged critical illness,22,30–32 an example of which is the uniform suppression of all hypothalamus–pituitary axes.22,23,32,33 Processes underlying host resilience, including metabolic, bioenergetic, and endocrine adaptations that contribute to recovery are poorly characterised.
sobrevivência, enquanto se tenta prevenir inflamação excessiva e permitir que vias pró-resolução medeiem o retorno à homeostase.22,23 A comunicação neuroendócrino-imune alterada contribui para a disfunção orgânica.24 Ocorre coagulopatia, com tendências tanto pró-trombóticas quanto de aumento de sangramento, embora a coagulação intravascular disseminada franca seja cada vez mais rara.25 A geração de trombina amplifica a resposta inflamatória. No nível celular, lesão e disfunção de organelas são aparentes—por exemplo, estresse do retículo endoplasmático e disfunção mitocondrial. A disfunção mitocondrial é caracterizada por disponibilidade, mas uso diminuído, de oxigênio (disóxia citopática), afetando a produção de ATP.26 Notavelmente, além do epitélio intestinal e células imunes, a morte celular não é uma característica importante da disfunção orgânica na sepse;27,28 assim, mesmo órgãos com baixa regeneração podem recuperar funcionalidade. No entanto, a ativação de várias vias de morte celular pode potencialmente ser alvo para impactar desfechos.29 De uma perspectiva evolutiva, um insulto excessivo na era pré-UTI teria progredido rapidamente para a morte. Atualmente, mortes precoces podem ser evitadas ou adiadas por suporte orgânico. Esse prolongamento revelou diferentes fases da doença séptica, desde uma resposta adaptativa inicial de luta-ou-fuga com aumento da taxa metabólica até um desligamento bioenergético subagudo de vários sistemas orgânicos para economizar gasto energético, seguido por recuperação ou disfunção orgânica persistente (figura 3).26 A disfunção orgânica persistente é um estado fisiopatológico que excede qualquer curso temporal natural que teria permitido à evolução selecionar vias de sobrevivência. Inicialmente, adaptações metabólicas, endócrinas e bioenergéticas benéficas tornam-se potencialmente deletérias em doença crítica prolongada,22,30–32 um exemplo do qual é a supressão uniforme de todos os eixos hipotálamo-hipofisários.22,23,32,33 Processos subjacentes à resiliência do hospedeiro, incluindo adaptações metabólicas, bioenergéticas e endócrinas que contribuem para a recuperação, são pouco caracterizados.
Pathogen plus PAMPs
Patógeno mais PAMPs
Cell injury plus DAMPs
Lesão celular mais DAMPs
Pathogen recognition receptors
Receptores de reconhecimento de padrões
Activation of transcription factors
Ativação de fatores de transcrição
Cellular and humoral immune response Pro-inflammatory and anti-inflammatory mediators, reactive oxygen species, eicosanoids, etc
Resposta imune celular e humoral Mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, espécies reativas de oxigênio, eicosanoides, etc
Diagnosis Sepsis is a time-sensitive condition: prompt identification and treatment are key. No single best screening tool exists as settings and presentations vary. Most approaches alert to signs and symptoms of infection, including markers of systemic inflammation,34,35 clinical deterioration with bedside early warning scores such as the National Early Warning Score-2 and quick Sequential Organ Failure Assessment,36–38 and illness severity (organ dysfunction and lactate).39,40 Manual screening tools are inefficient, and automated tools built in to many electronic health record systems are also not failsafe, and often alert excessively, causing alarm fatigue.41–43 Accurate and timely diagnosis of infection is a major challenge, especially in low-resource settings. Diagnostic precision is essential to administer the appropriate antiinfective agents and, if needed, early and effective source control. However, current diagnostics are far from failsafe. Patients with sepsis can present atypically—for example, apyrexial or with normal or marginally elevated inflammatory biomarkers.44,45 Bacterial infection is verified in only 60–70% of patients treated for bacterial sepsis.13,46,47 Non-identification of a pathogen does not necessarily exclude sepsis, and a positive culture might reflect colonisation rather than infection. Overdiagnosis is commonplace, as sepsis mimics can present with clinical and laboratory features similar to sepsis.48–50 Examples of such non-infectious inflammatory conditions include pulmonary embolism, heart failure, acute lymphomas, drug reactions, and allergic reactions. An erroneous label of sepsis exposes the patient to unnecessary treatment and can distract from diagnosing and treating the true cause. A comprehensive approach maximises diagnostic precision and improves outcomes. A detailed history evaluates the risks for specific types of infection and includes individual comorbidities, such as immuno suppression, environmental exposures (eg, recent admission to hospital), and geographical and travel locations to establish community exposure to specific pathogens. Thorough physical examination assesses Endocrine
Diagnóstico A sepse é uma condição sensível ao tempo: identificação e tratamento rápidos são fundamentais. Nenhuma ferramenta de triagem única e melhor existe, pois os cenários e apresentações variam. A maioria das abordagens alerta para sinais e sintomas de infecção, incluindo marcadores de inflamação sistêmica,34,35 deterioração clínica com escores de alerta precoce à beira do leito, como o National Early Warning Score-2 e o quick Sequential Organ Failure Assessment,36–38 e gravidade da doença (disfunção orgânica e lactato).39,40 Ferramentas de triagem manuais são ineficientes, e ferramentas automatizadas incorporadas em muitos sistemas de prontuário eletrônico também não são à prova de falhas, e frequentemente alertam excessivamente, causando fadiga de alarme.41–43 O diagnóstico preciso e oportuno de infecção é um grande desafio, especialmente em cenários de baixos recursos. A precisão diagnóstica é essencial para administrar os agentes anti-infecciosos apropriados e, se necessário, controle de fonte precoce e eficaz. No entanto, os diagnósticos atuais estão longe de serem à prova de falhas. Pacientes com sepse podem apresentar-se de forma atípica—por exemplo, apiréticos ou com biomarcadores inflamatórios normais ou marginalmente elevados.44,45 A infecção bacteriana é verificada em apenas 60–70% dos pacientes tratados para sepse bacteriana.13,46,47 A não identificação de um patógeno não exclui necessariamente sepse, e uma cultura positiva pode refletir colonização em vez de infecção. O superdiagnóstico é comum, pois mimetizadores de sepse podem apresentar características clínicas e laboratoriais semelhantes à sepse.48–50 Exemplos de tais condições inflamatórias não infecciosas incluem embolia pulmonar, insuficiência cardíaca, linfomas agudos, reações a drogas e reações alérgicas. Um rótulo errôneo de sepse expõe o paciente a tratamento desnecessário e pode distrair do diagnóstico e tratamento da causa verdadeira. Uma abordagem abrangente maximiza a precisão diagnóstica e melhora os desfechos. Uma história detalhada avalia os riscos para tipos específicos de infecção e inclui comorbidades individuais, como imunossupressão, exposições ambientais (por exemplo, admissão hospitalar recente) e locais geográficos e de viagem para estabelecer exposição comunitária a patógenos específicos. O exame físico minucioso avalia Endócrino
Epithelial
Epitelial
Neural
Neural
Metabolic
Metabólico
Bioenergetic
Bioenergético
Coagulation
Coagulação
Endothelial
Endotelial
Macrovascular and microvascular
Macrovascular e microvascular
Organ dysfunction
Disfunção orgânica
both potential sites of infection and organs directly or indirectly affected by the septic process. Identifying the site of infection optimises the type, dosing, and duration of antibiotics51 and the need for source control—for example, abscess drainage, viscus perforation repair, and indwelling device removal.52 Microbiological and radiological evaluations identify the organism and infection site. Blood cultures should ideally be collected before initiating antibiotics. A positive blood culture enables the most targeted antibiotic approach; however, positivity occurs in only 20–30% of patients with sepsis,12 and the lag time can be several days. Guided by the likely site of infection, Screening and diagnosis • Pathogen identification and susceptibilities (cultures, molecular tests, etc) • Point-of-care tests (blood gases, lactate, electrolytes, glucose, etc) • Biochemistry and haematology tests • Host response markers • Imaging for site of infection (eg, x-ray, CT, ultrasonography, MRI) • Echocardiography (myocardial depression, endocarditis, etc)
ambos os potenciais sítios de infecção e órgãos afetados direta ou indiretamente pelo processo séptico. Identificar o sítio de infecção otimiza o tipo, a dose e a duração dos antibióticos51 e a necessidade de controle do foco—por exemplo, drenagem de abscesso, reparo de perfuração de víscera e remoção de dispositivo implantado.52 Avaliações microbiológicas e radiológicas identificam o organismo e o sítio de infecção. Hemoculturas devem idealmente ser coletadas antes do início dos antibióticos. Uma hemocultura positiva permite a abordagem antibiótica mais direcionada; no entanto, a positividade ocorre em apenas 20–30% dos pacientes com sepse,12 e o tempo de espera pode ser de vários dias. Guiado pelo provável sítio de infecção, Rastreamento e diagnóstico • Identificação do patógeno e suscetibilidades (culturas, testes moleculares, etc) • Testes point-of-care (gasometria, lactato, eletrólitos, glicose, etc) • Testes bioquímicos e hematológicos • Marcadores de resposta do hospedeiro • Imagem para sítio de infecção (ex: radiografia, TC, ultrassonografia, RM) • Ecocardiografia (depressão miocárdica, endocardite, etc)
Considerations • Alternative diagnoses (sepsis mimics) • Therapies for specific patient groups (eg, corticosteroids)
Considerações • Diagnósticos alternativos (mimetizadores de sepse) • Terapias para grupos específicos de pacientes (ex: corticosteroides)
Initial interventions • Antibiotics • Fluid • Consider need for vasopressors or inotropes • Consider need for oxygen and ventilatory support • Consider need for source control
Intervenções iniciais • Antibióticos • Fluidos • Considerar necessidade de vasopressores ou inotrópicos • Considerar necessidade de oxigênio e suporte ventilatório • Considerar necessidade de controle do foco
Sepsis
Sepse
Monitoring • Vital signs • Advanced haemodynamics • Gas exchange, ventilator settings • Conscious level, delirium • Fluid balance, serial weights • Laboratory tests (haematology, including coagulation studies, biochemistry, and others as indicated —eg, antibiotic concentrations)
Monitoramento • Sinais vitais • Hemodinâmica avançada • Troca gasosa, parâmetros ventilatórios • Nível de consciência, delirium • Balanço hídrico, pesos seriados • Testes laboratoriais (hematologia, incluindo estudos de coagulação, bioquímica e outros conforme indicado—ex: concentrações de antibióticos)
Other support • Consider renal replacement therapy • Nutrition • Thromboprophylaxis • Glycaemic control • Physiotherapy and mobilisation • Psychological support (patient and family)
Outro suporte • Considerar terapia de substituição renal • Nutrição • Tromboprofilaxia • Controle glicêmico • Fisioterapia e mobilização • Suporte psicológico (paciente e família)
samples, such as sputum, bronchoalveolar lavage, urine, pleural fluid, cerebrospinal fluid, and pus are taken to increase the likelihood of identifying the specific infection. Multiplex PCR platform assays that detect specific pathogen molecular patterns are now commercially available for various body fluids, with most offering a selection of AMR genes. These panels provide a rapid diagnosis that can facilitate early, targeted antimicrobials.53–56 Prospective randomised trials are still scarce and have yet to show clear outcome benefits.54–56 Such platforms might yield false-positive results due to their high sensitivity in, for example, detecting commensals and contaminants, and will not detect less common microorganisms. The choice of radiological procedure (x-ray, CT, or MRI) depends on local availability and is directed by the most likely site or sites of infection, as assessed by bedside evaluation. Ultrasonography (including echocardiography) might be indicated from history and examination findings. Blood tests are also taken for urgent identification of markers of systemic inflammation (eg, white blood count, C-reactive protein, and procalcitonin), electrolyte disturbances, and organ dysfunction. Lactate measurement is useful for risk stratification and assessing treatment response.40 The absence of hyperlactataemia does not necessarily exclude substantial disease severity or risk of death.1 Numerous host response biomarkers, either singly or in combination, of inflammation, coagulation, and immunological pathways have been proposed. However, none are absolute diagnostics at present.34,35 The lack of diagnostic surety from such tests is particularly relevant in borderline cases of sepsis, in which most uncertainty resides. Rapid host response biomarkers measuring mRNA or proteins can reasonably discriminate bacterial from non-bacterial infections, but are likelihood-based rather than conclusive.57–59
amostras, como escarro, lavado broncoalveolar, urina, líquido pleural, líquido cefalorraquidiano e pus são coletadas para aumentar a probabilidade de identificar a infecção específica. Ensaios de plataforma de PCR multiplex que detectam padrões moleculares específicos de patógenos estão agora comercialmente disponíveis para vários fluidos corporais, com a maioria oferecendo uma seleção de genes de resistência antimicrobiana (AMR). Esses painéis fornecem um diagnóstico rápido que pode facilitar antimicrobianos direcionados precoces.53–56 Ensaios randomizados prospectivos ainda são escassos e ainda não mostraram benefícios claros de desfecho.54–56 Tais plataformas podem produzir resultados falso-positivos devido à sua alta sensibilidade em, por exemplo, detectar comensais e contaminantes, e não detectarão microrganismos menos comuns. A escolha do procedimento radiológico (radiografia, TC ou RM) depende da disponibilidade local e é direcionada pelo sítio ou sítios mais prováveis de infecção, conforme avaliado à beira do leito. Ultrassonografia (incluindo ecocardiografia) pode ser indicada a partir da história e do exame físico. Exames de sangue também são coletados para identificação urgente de marcadores de inflamação sistêmica (ex: contagem de leucócitos, proteína C reativa e procalcitonina), distúrbios eletrolíticos e disfunção orgânica. A medição do lactato é útil para estratificação de risco e avaliação da resposta ao tratamento.40 A ausência de hiperlactatemia não exclui necessariamente gravidade substancial da doença ou risco de morte.1 Numerosos biomarcadores de resposta do hospedeiro, isoladamente ou em combinação, das vias inflamatória, de coagulação e imunológica foram propostos. No entanto, nenhum é diagnóstico absoluto atualmente.34,35 A falta de certeza diagnóstica desses testes é particularmente relevante em casos limítrofes de sepse, nos quais reside a maior incerteza. Biomarcadores rápidos de resposta do hospedeiro que medem mRNA ou proteínas podem discriminar razoavelmente infecções bacterianas de não bacterianas, mas são baseados em probabilidade e não conclusivos.57–59
ManagementManejo
Management Debates are still ongoing about best treatment (figure 5), especially with prospective trials offering neutral or even conflicting results across a wide range of interventions, such as fluid therapy, vasoactive drugs, nutrition, and immunomodulation.60 Promising initial results have not been reproduced in larger multicentre studies:61,62 even with sepsis caused by a single pathogen (SARS-CoV-2), multicentre studies generated inconsistent findings.63,64 These inconsistencies are multifactorial and are in part related to study design and performance and the populations being treated.65,66 Short-term gains, such as elevating blood pressure with a specific agent, do not necessarily translate into longer-term outcome benefits. There is increasing recognition that the individual patient’s underlying biological signature (subphenotype) can predict a beneficial, harmful, or neutral response to therapy (eg, corticosteroids).67,68 Such signatures might prove useful in guiding therapy and improving outcomes.66,69 The Surviving Sepsis Campaign (SSC) offers regularly updated evidence-based guidelines to assist patient management.70 In view of the aforementioned issues and the resulting dearth of high-quality or even moderatequality evidence, the strength of recommendations is mainly graded as weak. A revised version is expected in 2026.
Debates sobre o manejo ainda estão em andamento quanto ao melhor tratamento (figura 5), especialmente com ensaios prospectivos oferecendo resultados neutros ou até conflitantes em uma ampla gama de intervenções, como terapia volêmica, fármacos vasoativos, nutrição e imunomodulação.60 Resultados iniciais promissores não foram reproduzidos em estudos multicêntricos maiores:61,62 mesmo com sepse causada por um único patógeno (SARS-CoV-2), estudos multicêntricos geraram achados inconsistentes.63,64 Essas inconsistências são multifatoriais e estão em parte relacionadas ao desenho e à execução do estudo e às populações tratadas.65,66 Ganhos de curto prazo, como elevar a pressão arterial com um agente específico, não necessariamente se traduzem em benefícios de desfecho em longo prazo. Há reconhecimento crescente de que a assinatura biológica subjacente do paciente individual (subfenótipo) pode prever uma resposta benéfica, prejudicial ou neutra à terapia (ex.: corticosteroides).67,68 Tais assinaturas podem ser úteis para orientar a terapia e melhorar os desfechos.66,69 A Campanha Sobrevivendo à Sepse (SSC) oferece diretrizes baseadas em evidências atualizadas regularmente para auxiliar o manejo do paciente.70 Em vista dos problemas mencionados e da consequente escassez de evidências de alta qualidade ou até mesmo de qualidade moderada, a força das recomendações é classificada principalmente como fraca. Uma versão revisada é esperada para 2026.
Prompt intervention Intervention in the proximal part of the illness course is the best way to mitigate progressive organ dysfunction and poor outcomes. SSC guidelines emphasise key actions, such as prompt intravenous antibiotic administration and circulatory (intravenous fluid ± vasopressors) support within the first hours.
Intervenção imediata A intervenção na parte proximal do curso da doença é a melhor maneira de mitigar a disfunção orgânica progressiva e os desfechos ruins. As diretrizes da SSC enfatizam ações-chave, como administração imediata de antibióticos intravenosos e suporte circulatório (fluido intravenoso ± vasopressores) nas primeiras horas.
Control and eradication of infection Timely antibiotic administration is the only component of sepsis resuscitation bundles that is consistently associated with lower mortality.71,72 However, a balance should be struck between the harms associated with administering unnecessary antibiotics to patients with non-bacterial sepsis or non-infectious mimics (eg, encouragement of AMR) and multiple direct complications, including deleterious effects on the microbiome.16,73 Risk stratification can help clinicians navigate the tension between early antibiotics versus limiting overtreatment. The association between time-to-antibiotics and mortality is strongest and most consistent in patients with septic shock.72,74,75 However, this association is weak or absent in non-shocked patients unless delays exceed 5–6 hours,72,74 a finding verified by prospective studies.76,77 If the diagnosis of bacterial sepsis is unclear, clinicians can investigate whether a patient who is non-shocked is infected and, if so, whether the infection is most likely to be bacterial or non-bacterial before administering antibacterials (figure 6). SSC guidelines recommend administering antibiotics within 3 h if concern for infection persists, as per the precautionary principle.70 UK guidelines stratify response time by the bedside National Early Warning Score-2 score, with 1, 3, and 6 h windows, depending on severity.78 Such time windows are maxima; once a decision is made to give antibiotics, prescription or administration should not be delayed.70,78,79 Antibiotic choice should be informed by the patientspecific likelihood of infection by a resistant organism. Physicians usually overestimate the risk for drug-resistant organisms,80 although resistance rates are higher with hospital-onset sepsis and in many resource-limited settings.81,82 To reduce the risk of AMR and other antibioticrelated complications, antibiotic de-escalation, including a shift to a narrow-spectrum antibiotic, should be implemented once the pathogen and its antimicrobial susceptibilities are known. Future advances in rapid diagnostics might facilitate increased initial use of narrowspectrum antibiotics. Multiple prospective studies show equal efficacy with shorter antibiotic courses:83–85 in general, 5–7 day courses are sufficient unless the infection is deep-seated or a specific pathogen requires an extended course. As with early antibiotics, prompt, adequate source control is associated with reduced mortality.76,86 Results vary between studies; therefore, some room for discretion exists to vary source control time targets depending on the patient substrate, clinical syndrome, and the complexity and safety of providing source control.
Controle e erradicação da infecção A administração oportuna de antibióticos é o único componente dos pacotes de reanimação da sepse consistentemente associado a menor mortalidade.71,72 No entanto, deve-se buscar um equilíbrio entre os danos associados à administração de antibióticos desnecessários a pacientes com sepse não bacteriana ou mimetizadores não infecciosos (ex.: incentivo à RAM) e múltiplas complicações diretas, incluindo efeitos deletérios no microbioma.16,73 A estratificação de risco pode ajudar os clínicos a navegar a tensão entre antibióticos precoces versus limitação do tratamento excessivo. A associação entre tempo até antibióticos e mortalidade é mais forte e mais consistente em pacientes com choque séptico.72,74,75 No entanto, essa associação é fraca ou ausente em pacientes sem choque, a menos que os atrasos excedam 5–6 horas,72,74 um achado verificado por estudos prospectivos.76,77 Se o diagnóstico de sepse bacteriana não estiver claro, os clínicos podem investigar se um paciente sem choque está infectado e, se estiver, se a infecção é mais provavelmente bacteriana ou não bacteriana antes de administrar antibacterianos (figura 6). As diretrizes da SSC recomendam administrar antibióticos dentro de 3 h se a preocupação com infecção persistir, conforme o princípio da precaução.70 As diretrizes do Reino Unido estratificam o tempo de resposta pelo escore National Early Warning Score-2 à beira do leito, com janelas de 1, 3 e 6 h, dependendo da gravidade.78 Tais janelas de tempo são máximas; uma vez tomada a decisão de administrar antibióticos, a prescrição ou administração não deve ser atrasada.70,78,79 A escolha do antibiótico deve ser informada pela probabilidade específica do paciente de infecção por um organismo resistente. Os médicos geralmente superestimam o risco de organismos resistentes a fármacos,80 embora as taxas de resistência sejam maiores na sepse de início hospitalar e em muitos ambientes com recursos limitados.81,82 Para reduzir o risco de RAM e outras complicações relacionadas a antibióticos, a desescalada de antibióticos, incluindo a mudança para um antibiótico de espectro estreito, deve ser implementada uma vez que o patógeno e suas suscetibilidades antimicrobianas sejam conhecidos. Avanços futuros em diagnósticos rápidos podem facilitar o aumento do uso inicial de antibióticos de espectro estreito. Múltiplos estudos prospectivos mostram eficácia igual com cursos mais curtos de antibióticos:83–85 em geral, cursos de 5–7 dias são suficientes, a menos que a infecção seja profunda ou um patógeno específico exija um curso prolongado. Assim como com antibióticos precoces, o controle de fonte imediato e adequado está associado à mortalidade reduzida.76,86 Os resultados variam entre os estudos; portanto, existe alguma margem para discrição para variar as metas de tempo de controle de fonte dependendo do substrato do paciente, da síndrome clínica e da complexidade e segurança de fornecer o controle de fonte.
Organ support Signs suggestive of organ hypoperfusion—for example, protracted capillary refill time, livedo, altered consciousness, oliguria, hypotension, and hyper lactataemia—should prompt early resuscitation efforts. Most patients with sepsis are hypovolaemic, albeit to varying degrees, because of decreased fluid intake, increased losses (eg, sweating, vomiting, and diarrhoea), and increased vascular leak, resulting in fluid redistribution from intravascular to extravascular compartments. In the initial resuscitation phase, up to 30 mL/kg of intravenous crystalloids (preferably balanced electrolyte solutions) might be needed. Frequent re-evaluation is necessary to establish regular fluid requirements. Resuscitation should be based on the clinical context and assessments of fluid responsiveness, ideally with dynamic measures, such as capillary refill and passive leg raising.87 A fluid challenge in adults represents a bolus of 200–500 mL given over 5–10 min. Prompt and adequate fluid resuscitation is crucial, although care should be taken to avoid fluid overload. Peripheral oedema reflects engorgement in other organs. Illness severity (risk of death)
Suporte a órgãos Sinais sugestivos de hipoperfusão orgânica—por exemplo, tempo de enchimento capilar prolongado, livedo, alteração do nível de consciência, oligúria, hipotensão e hiperlactatemia—devem motivar esforços precoces de reanimação. A maioria dos pacientes com sepse apresenta hipovolemia, embora em graus variados, devido à redução da ingesta hídrica, aumento de perdas (ex: sudorese, vômitos e diarreia) e aumento do extravasamento vascular, resultando em redistribuição de fluidos do compartimento intravascular para o extravascular. Na fase inicial de reanimação, podem ser necessários até 30 mL/kg de cristaloides intravenosos (preferencialmente soluções eletrolíticas balanceadas). Reavaliação frequente é necessária para estabelecer as necessidades hídricas regulares. A reanimação deve ser baseada no contexto clínico e em avaliações de responsividade a fluidos, idealmente com medidas dinâmicas, como tempo de enchimento capilar e elevação passiva das pernas.87 Um desafio hídrico em adultos representa um bolus de 200–500 mL administrado em 5–10 min. A reanimação hídrica rápida e adequada é crucial, embora se deva ter cuidado para evitar sobrecarga hídrica. Edema periférico reflete ingurgitamento em outros órgãos. Gravidade da doença (risco de morte)
Empirical antibiotics within 1 h (unless definitive alternative diagnosis) Shock NEWS2 score Hyperlactataemia Respiratory failure Altered mentation
Antibióticos empíricos dentro de 1 h (a menos que haja diagnóstico alternativo definitivo) Choque Escore NEWS2 Hiperlactatemia Insuficiência respiratória Alteração do estado mental
Antibiotics within 3 h (targeted to site if possible) Intensive search for alternative diagnoses and confirmation of infection (if possible) before starting antibiotics
Antibióticos dentro de 3 h (direcionados ao foco, se possível) Busca intensiva por diagnósticos alternativos e confirmação de infecção (se possível) antes de iniciar antibióticos
Targeted antibiotics after obtaining additional information to guide antibiotic selection
Antibióticos direcionados após obtenção de informações adicionais para orientar a seleção antibiótica
Likelihood of bacterial infection
Probabilidade de infecção bacteriana
An increasingly positive fluid balance is associated with a progressively higher mortality risk.88,89 Once stabilised, fluid accumulation should be reversed with restricted fluid inputs and, if needed, judicious use of diuretics or renal replacement therapy. This approach might be challenging in low-resource settings, where patients who are critically ill are frequently managed outside the ICU, with low respiratory and renal support capacity to deal with complications arising from fluid overload.90,91 Vasopressor infusion should begin, via peripheral access, if necessary, within the first hour in cases of lifethreatening hypotension or when hypotension persists despite initial fluid resuscitation. Norepinephrine is the current recommended first-line agent,70 although in lowresource settings, epinephrine or dopamine are reasonable alternatives. Early vasopressor use might improve haemodynamics by mobilising the unstressed venous volume and avoiding excess fluid loading. Due to potentially harmful effects from high doses of catecholamines,92 a multimodal approach is recom mended, ensuring an adequate intravascular volume, maintaining a mean arterial pressure generally within the 65–70 mm Hg range, and adding vasopressin as a secondline vasopressor70 and low-dose hydrocortisone (50 mg four times per day) to improve vascular responsiveness to catecholamines. Inotropes might be required for ongoing hypoperfusion related to sepsis-induced myocardial dysfunction. In patients with respiratory failure (acute respiratory distress syndrome), support can initially be given with high-flow nasal oxygen or non-invasive ventilation. Patients with more severe respiratory failure usually require sedation and mechanical ventilation and, occasionally, extracorporeal support. Although mechanical ventilation carries its own complications (ventilatorinduced lung injury), delayed intubation can increase oxygen consumption and result in self-inflicted lung injury by spontaneous hyper ventilation.93 A lungprotective approach should be taken in mechanically ventilated patients with low tidal volumes (~6 mL/kg predicted bodyweight) and a plateau pressure (endinspiratory airway pressure when airflow ceases) of less than 30 cm H₂O.70 Deep sedation and neuromuscular blockade should be limited to severe cases, and hyperoxaemia avoided. When appropriate, early ventilator and sedation adjustments to enable spontaneous breaths might avoid substantial respiratory muscle atrophy and facilitate weaning. Acute kidney injury is multifactorial, with contributions from hypoperfusion, inflammatory mediators, and mitochondrial dysfunction.94 Haemodynamic optimisation alone might not reverse acute kidney injury. Early renal replacement therapy does not improve outcomes and should be reserved for substantial hyperkalaemia, uraemia, or refractory acidosis.94
Um balanço hídrico cada vez mais positivo está associado a um risco de mortalidade progressivamente maior.88,89 Uma vez estabilizado, o acúmulo de fluidos deve ser revertido com restrição de aporte hídrico e, se necessário, uso criterioso de diuréticos ou terapia renal substitutiva. Essa abordagem pode ser desafiadora em ambientes com poucos recursos, onde pacientes críticos são frequentemente manejados fora da UTI, com baixa capacidade de suporte respiratório e renal para lidar com complicações decorrentes da sobrecarga hídrica.90,91 A infusão de vasopressores deve ser iniciada, via acesso periférico, se necessário, dentro da primeira hora em casos de hipotensão com risco de vida ou quando a hipotensão persiste apesar da reanimação hídrica inicial. A noradrenalina é o agente de primeira linha atualmente recomendado,70 embora em ambientes com poucos recursos, adrenalina ou dopamina sejam alternativas razoáveis. O uso precoce de vasopressores pode melhorar a hemodinâmica ao mobilizar o volume venoso não estressado e evitar sobrecarga hídrica excessiva. Devido aos potenciais efeitos nocivos de altas doses de catecolaminas,92 recomenda-se uma abordagem multimodal, garantindo volume intravascular adequado, mantendo pressão arterial média geralmente na faixa de 65–70 mm Hg, e adicionando vasopressina como vasopressor de segunda linha70 e hidrocortisona em baixa dose (50 mg quatro vezes ao dia) para melhorar a responsividade vascular às catecolaminas. Inotrópicos podem ser necessários para hipoperfusão persistente relacionada à disfunção miocárdica induzida por sepse. Em pacientes com insuficiência respiratória (síndrome do desconforto respiratório agudo), o suporte pode ser inicialmente fornecido com oxigênio nasal de alto fluxo ou ventilação não invasiva. Pacientes com insuficiência respiratória mais grave geralmente requerem sedação e ventilação mecânica e, ocasionalmente, suporte extracorpóreo. Embora a ventilação mecânica tenha suas próprias complicações (lesão pulmonar induzida pelo ventilador), a intubação tardia pode aumentar o consumo de oxigênio e resultar em lesão pulmonar autoinfligida por hiperventilação espontânea.93 Uma abordagem protetora pulmonar deve ser adotada em pacientes ventilados mecanicamente com baixos volumes correntes (~6 mL/kg de peso corporal predito) e pressão de platô (pressão de via aérea ao final da inspiração quando o fluxo cessa) inferior a 30 cm H₂O.70 Sedação profunda e bloqueio neuromuscular devem ser limitados a casos graves, e a hiperoxemia deve ser evitada. Quando apropriado, ajustes precoces do ventilador e da sedação para permitir respirações espontâneas podem evitar atrofia muscular respiratória substancial e facilitar o desmame. A lesão renal aguda é multifatorial, com contribuições de hipoperfusão, mediadores inflamatórios e disfunção mitocondrial.94 A otimização hemodinâmica isolada pode não reverter a lesão renal aguda. A terapia renal substitutiva precoce não melhora os desfechos e deve ser reservada para hipercalemia substancial, uremia ou acidose refratária.94
General supportive measures General supportive measures are key for recovery. Patients, families, and caregivers should also be engaged early to discuss prognosis and goals of care, and to offer psychological support. Nutritional support can be enteral and/or parenteral and should commence beyond the acute phase; early, aggressive feeding is associated with increased harm.95–97 Optimal dose and formulation are uncertain and overfeeding should be avoided. Enteral nutrition should generally begin within 3–4 days in the absence of contraindications, such as ongoing shock or gastrointestinal complications.97 Parenteral nutrition should be considered in cases of protracted insufficient enteral nutrition. Hyperglycaemia is commonplace in sepsis and is multifactorial due to insulin resistance, counter-regulatory hormones, and the use of therapies, such as corticosteroids, catecholamines, and parenteral nutrition. Intravenous insulin should be administered to patients with persistent hyperglycaemia. Muscle weakness can arise directly from the inflammatory, bioenergetic, and metabolic processes of sepsis, resulting in myopathy and/or peripheral neuropathy.98 Muscle weakness is further compounded by nutritional deficiencies and autocannibalism, with the use of muscle protein by other organs and prolonged immobility, particularly in patients requiring long-term mechanical ventilation. Mobilisation and physical rehabilitation can accelerate recovery, shorten time in hospital, and confer long-term benefits for increased functional independence. However, early mobilisation has no impact on mortality.99 Immobility combined with the pro-coagulopathic tendency of sepsis100 puts patients at increased risk of deep vein thrombosis. Unless con traindicated, patients should receive thromboprophylaxis with subcutaneous low-molecular weight heparin.101 Similarly, stress ulcer prophylaxis in patients who are mechanically ventilated reduces the risk of gastrointestinal bleeding.102
Medidas de suporte gerais Medidas de suporte gerais são fundamentais para a recuperação. Pacientes, familiares e cuidadores também devem ser envolvidos precocemente para discutir prognóstico e metas de cuidado, e para oferecer suporte psicológico. O suporte nutricional pode ser enteral e/ou parenteral e deve ser iniciado além da fase aguda; alimentação agressiva precoce está associada a maior dano.95–97 A dose e a formulação ideais são incertas e a superalimentação deve ser evitada. A nutrição enteral geralmente deve começar dentro de 3–4 dias na ausência de contraindicações, como choque em evolução ou complicações gastrointestinais.97 A nutrição parenteral deve ser considerada em casos de nutrição enteral insuficiente prolongada. A hiperglicemia é comum na sepse e é multifatorial devido à resistência à insulina, hormônios contrarreguladores e ao uso de terapias, como corticosteroides, catecolaminas e nutrição parenteral. Insulina intravenosa deve ser administrada a pacientes com hiperglicemia persistente. A fraqueza muscular pode surgir diretamente dos processos inflamatórios, bioenergéticos e metabólicos da sepse, resultando em miopatia e/ou neuropatia periférica.98 A fraqueza muscular é ainda agravada por deficiências nutricionais e autocanibalismo, com o uso de proteína muscular por outros órgãos e imobilidade prolongada, particularmente em pacientes que necessitam de ventilação mecânica de longo prazo. Mobilização e reabilitação física podem acelerar a recuperação, encurtar o tempo de internação e conferir benefícios de longo prazo para maior independência funcional. No entanto, a mobilização precoce não tem impacto na mortalidade.99 A imobilidade combinada com a tendência pró-coagulopática da sepse100 coloca os pacientes em maior risco de trombose venosa profunda. A menos que haja contraindicação, os pacientes devem receber tromboprofilaxia com heparina de baixo peso molecular subcutânea.101 Da mesma forma, a profilaxia de úlcera de estresse em pacientes ventilados mecanicamente reduz o risco de sangramento gastrointestinal.102
Special PopulationsPopulações Especiais
Special populations
Populações especiais
Patients who are immunosuppressed Immunosuppressive therapies for malignancy, autoimmune diseases, and solid-organ and stem-cell transplantations have improved quality and quantity of life at the expense of increased susceptibility to opportunistic, community-acquired and hospitalacquired infections that can evolve into sepsis.103 Notably, despite the increased risk, not all immunocompromised conditions are associated with worse sepsis survival; patients with suspected sepsis who received a solid-organ transplant have higher survival rates than other patient populations of equivalent illness severity, including patients who were previously immunocompetent.104,105 Diagnosing sepsis in this population is challenging as immunosuppressive agents can impair the typical host response to infection, resulting in, for example, the lack of fever.103,104 An absence of inflammatory signs and symptoms can hinder patient recognition of a severe infection and clinician awareness of evolving sepsis. The resulting delay to delivery of antimicrobials and supportive care interventions can impact survival. The threshold to suspect sepsis and initiate appropriate treatment should be low to truncate sepsis evolution and improve outcomes. Non-bacterial causes of sepsis—for example, fungal infections and endemic mycoses, such as Candida spp and histoplasmosis— should be considered. The reactivation of viruses, such as cytomegalovirus and herpes simplex virus, which occur in ICU patients who are both immunocompetent and immunocompromised, is less common. These viruses are associated with worse survival outcomes— whether reactivation is simply a disease severity marker or has a causal effect, thus requiring treatment, is unclear.
Pacientes imunossuprimidos Terapias imunossupressoras para malignidades, doenças autoimunes e transplantes de órgãos sólidos e de células-tronco melhoraram a qualidade e a quantidade de vida à custa de maior suscetibilidade a infecções oportunistas, comunitárias e hospitalares que podem evoluir para sepse.103 Notavelmente, apesar do risco aumentado, nem todas as condições imunocomprometidas estão associadas a pior sobrevida na sepse; pacientes com suspeita de sepse que receberam transplante de órgão sólido têm taxas de sobrevida maiores do que outras populações de pacientes com gravidade de doença equivalente, incluindo pacientes previamente imunocompetentes.104,105 Diagnosticar sepse nessa população é desafiador, pois agentes imunossupressores podem prejudicar a resposta típica do hospedeiro à infecção, resultando, por exemplo, na ausência de febre.103,104 A ausência de sinais e sintomas inflamatórios pode dificultar o reconhecimento pelo paciente de uma infecção grave e a percepção clínica da sepse em evolução. O atraso resultante na administração de antimicrobianos e intervenções de suporte pode impactar a sobrevida. O limiar para suspeitar de sepse e iniciar tratamento adequado deve ser baixo para truncar a evolução da sepse e melhorar os desfechos. Causas não bacterianas de sepse—por exemplo, infecções fúngicas e micoses endêmicas, como Candida spp e histoplasmose—devem ser consideradas. A reativação de vírus, como citomegalovírus e vírus herpes simples, que ocorre em pacientes de UTI tanto imunocompetentes quanto imunocomprometidos, é menos comum. Esses vírus estão associados a piores desfechos de sobrevida—se a reativação é simplesmente um marcador de gravidade da doença ou tem efeito causal, exigindo tratamento, não está claro.
Neonates and children Most sepsis cases and related deaths affect the young and the old. In 2017, the estimated 20·3 million sepsis cases in children under 5 years of age (with 2·9 million deaths) make up 41·5% of all incident cases.8,106 The high incidence in young children is mainly driven by an absence of protective adaptive immunity that develops via exposure to infection or immunisation.107 Vaccination against multiple viral and bacterial pathogens during early childhood is highly effective in decreasing the incidence of sepsis. Neonates are particularly susceptible to life-threatening infections.108 Worldwide, perinatal infections (mostly bacterial) and prematurity encompass almost half of all deaths in young children, with most occurring in lowresource countries. The 2024 definition of paediatric sepsis3 is similar to the adult sepsis definition, but no consensus definition for neonatal sepsis exists, hindering understanding and study design. Diagnosing neonatal sepsis is challenging due to non-specific presenting signs, an inability to communicate symptoms, and low blood volumes that decrease culture sensitivity. Even in highly resourced countries, early onset sepsis affects 1 in 1000 newborns, mainly caused by Escherichia coli and Streptococcus agalactiae (group B streptococcus), and disproportionately burdening those born prematurely. Optimising and identifying interventions that effectively prevent neonatal sepsis is a global imperative.
Neonatos e crianças A maioria dos casos de sepse e mortes relacionadas afeta jovens e idosos. Em 2017, os estimados 20,3 milhões de casos de sepse em crianças menores de 5 anos (com 2,9 milhões de mortes) representam 41,5% de todos os casos incidentes.8,106 A alta incidência em crianças pequenas é principalmente impulsionada pela ausência de imunidade adaptativa protetora que se desenvolve por meio da exposição a infecções ou imunização.107 A vacinação contra múltiplos patógenos virais e bacterianos durante a primeira infância é altamente eficaz na redução da incidência de sepse. Neonatos são particularmente suscetíveis a infecções potencialmente fatais.108 Mundialmente, infecções perinatais (principalmente bacterianas) e prematuridade abrangem quase metade de todas as mortes em crianças pequenas, com a maioria ocorrendo em países de baixa renda. A definição de 2024 de sepse pediátrica3 é semelhante à definição de sepse em adultos, mas não existe definição consensual para sepse neonatal, dificultando a compreensão e o desenho de estudos. O diagnóstico de sepse neonatal é desafiador devido a sinais de apresentação inespecíficos, incapacidade de comunicar sintomas e baixos volumes sanguíneos que diminuem a sensibilidade das culturas. Mesmo em países com muitos recursos, a sepse de início precoce afeta 1 em cada 1000 recém-nascidos, principalmente causada por Escherichia coli e Streptococcus agalactiae (estreptococo do grupo B), e sobrecarrega desproporcionalmente os nascidos prematuros. Otimizar e identificar intervenções que previnam efetivamente a sepse neonatal é um imperativo global.
Obstetric patients WHO defines obstetric sepsis as a life-threatening condition characterised as “organ dysfunction resulting from infection during pregnancy, childbirth, postabortion, or postpartum period for up to 42 days following the end of a pregnancy.”109 The global cumulative incidence of maternal sepsis is 13·2 per 10 000 pregnancies, ranging from 6·3 per 10 000 in the Americas to 129·2 per 10 000 in Africa.110 Risk factors include an age of 35 years or more, multiparity, diabetes, pre-eclampsia or eclampsia, hypertension, obesity, and caesarean delivery. A 2025 WHO systematic review identified 252 972 deaths from maternal sepsis (6·6% of all maternal deaths), two-thirds of which occurred postpartum.111 Diagnosing sepsis during pregnancy is challenging as physiological, biochemical, and immunological changes, as well as efforts during labour, can obscure clinical signs.112 Pregnancy-adjusted sepsis screening tools only did better than non-pregnancy-adjusted tools after 20 weeks gestation until 3 days postpartum, and high false-positive rates were reported throughout.113 The main pregnancy-related sources are chorioamnionitis, endometritis, abortion due to sepsis, and mastitis; however, non-pregnancy-related infections should be considered—for example, wound infection, pyelo nephritis, and pneumonia. As few prospective studies exist, management guidelines are largely derived from evidence drawn from the general adult population.
Pacientes obstétricas A OMS define sepse obstétrica como uma condição potencialmente fatal caracterizada como "disfunção orgânica resultante de infecção durante a gravidez, parto, pós-aborto ou período pós-parto de até 42 dias após o término da gravidez."109 A incidência cumulativa global de sepse materna é de 13,2 por 10 000 gestações, variando de 6,3 por 10 000 nas Américas a 129,2 por 10 000 na África.110 Os fatores de risco incluem idade de 35 anos ou mais, multiparidade, diabetes, pré-eclâmpsia ou eclâmpsia, hipertensão, obesidade e parto cesáreo. Uma revisão sistemática da OMS de 2025 identificou 252 972 mortes por sepse materna (6,6% de todas as mortes maternas), dois terços das quais ocorreram no pós-parto.111 Diagnosticar sepse durante a gravidez é desafiador, pois alterações fisiológicas, bioquímicas e imunológicas, bem como esforços durante o trabalho de parto, podem obscurecer os sinais clínicos.112 Ferramentas de triagem de sepse ajustadas para gravidez só tiveram melhor desempenho do que ferramentas não ajustadas após 20 semanas de gestação até 3 dias pós-parto, e altas taxas de falsos positivos foram relatadas durante todo o período.113 As principais fontes relacionadas à gravidez são corioamnionite, endometrite, aborto devido a sepse e mastite; no entanto, infecções não relacionadas à gravidez devem ser consideradas—por exemplo, infecção de ferida, pielonefrite e pneumonia. Como existem poucos estudos prospectivos, as diretrizes de manejo são amplamente derivadas de evidências obtidas da população adulta geral.
RecoveryRecuperação
Recovery pathways Responses mediating resilience
Vias de recuperação Respostas que medeiam a resiliência
College London, London, UK (Prof M Shankar-Hari PhD); Department of Emergency Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA (Prof N I Shapiro MD); Clinical Division, and Laboratory of Intensive Care Medicine, Department of Cellular and Molecular Medicine, KU Leuven, Leuven, Belgium (Prof G Van den Berghe MD) Correspondence to: Prof Mervyn Singer, Bloomsbury Intensive Care Medicine Institute, Centre for Respiratory Medicine, University College London, London WC1E 6BT, UK m.singer@ucl.ac.uk state while limiting the inflammatory cost to the host. Resolution is the regulated process that restores tissue homoeostasis following inflammation. This model represents competing host defence strategies. For example, low pathogen loads can be dealt with by a resistance response, whereas a high pathogen load induces energysaving catabolic and maintenance responses, such as autophagy and tolerance.20 As every organ has a different immune architecture, the site of infection also influences clinical outcomes.21 The dysregulated immune response triggers multiple downstream effects, including altered neural control mechanisms, endothelial activation, and loss of vasoregulatory control, with alterations in macrovascular and microvascular blood flow affecting tissue perfusion (figure 4). Metabolic substrate use initially increases and then falls, shifting from glucose towards fat and protein. Marked endocrine changes occur early, with an increased release of most pituitary hormones, increased circulating concentrations of cortisol and catecholamines, and peripheral inactivation of anabolic hormones.22,23 These endocrine responses induce catabolism to generate metabolic substrates and haemodynamic modifications that are essential for
College London, Londres, Reino Unido (Prof M Shankar-Hari PhD); Departamento de Medicina de Emergência, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, EUA (Prof N I Shapiro MD); Divisão Clínica, e Laboratório de Medicina de Cuidados Intensivos, Departamento de Medicina Celular e Molecular, KU Leuven, Leuven, Bélgica (Prof G Van den Berghe MD) Correspondência para: Prof Mervyn Singer, Bloomsbury Intensive Care Medicine Institute, Centre for Respiratory Medicine, University College London, Londres WC1E 6BT, Reino Unido m.singer@ucl.ac.uk estado enquanto limita o custo inflamatório ao hospedeiro. Resolução é o processo regulado que restaura a homeostase tecidual após a inflamação. Este modelo representa estratégias de defesa do hospedeiro concorrentes. Por exemplo, baixas cargas de patógenos podem ser tratadas por uma resposta de resistência, enquanto uma alta carga de patógenos induz respostas catabólicas e de manutenção que economizam energia, como autofagia e tolerância.20 Como cada órgão tem uma arquitetura imune diferente, o sítio de infecção também influencia os desfechos clínicos.21 A resposta imune disfuncional desencadeia múltiplos efeitos a jusante, incluindo mecanismos alterados de controle neural, ativação endotelial e perda do controle vasorregulatório, com alterações no fluxo sanguíneo macrovascular e microvascular afetando a perfusão tecidual (figura 4). O uso de substratos metabólicos inicialmente aumenta e depois cai, mudando da glicose para gordura e proteína. Mudanças endócrinas marcantes ocorrem precocemente, com aumento da liberação da maioria dos hormônios hipofisários, aumento das concentrações circulantes de cortisol e catecolaminas e inativação periférica de hormônios anabólicos.22,23 Essas respostas endócrinas induzem catabolismo para gerar substratos metabólicos e modificações hemodinâmicas que são essenciais para
survival, while attempting to prevent excessive inflammation and allow pro-resolving pathways to mediate a return to homoeostasis.22,23 Altered neuroendocrine–immune crosstalk contributes to organ dysfunction.24 Coagulopathy occurs, with both prothrombotic and increased bleeding tendencies, although overt disseminated intravascular coagu lation is increasingly rare.25 Thrombin generation amplifies the inflammatory response. At the cellular level, organelle injury and dysfunction are apparent—for example, endoplasmic reticulum stress and mitochondrial dysfunction. Mitochondrial dysfunction is hallmarked by an availability, but decreased use, of oxygen (cytopathic dysoxia), affecting ATP production.26 Notably, other than gut epithelium and immune cells, cell death is not a major feature of organ dysfunction in sepsis;27,28 thus, even poorly regenerative organs can regain functionality. Nonetheless, activation of various cell death pathways can potentially be targeted to impact outcomes.29 From an evolutionary perspective, an excessive insult in the pre-ICU era would have rapidly progressed to death. Nowadays, early deaths can be avoided or delayed by organ support. This prolongation has revealed different phases of the septic illness, from an early, adaptive fightor-flight response with an increase in metabolic rate to a subacute bioenergetic shutdown of several organ systems to economise energy expenditure, followed by either recovery or persisting organ dysfunction (figure 3).26 Persisting organ dysfunction is a pathophysiological state that exceeds any natural time course that would have enabled evolution to select survival pathways. Initially, beneficial metabolic, endocrine, and bioenergetic adaptations become potentially deleterious in prolonged critical illness,22,30–32 an example of which is the uniform suppression of all hypothalamus–pituitary axes.22,23,32,33 Processes underlying host resilience, including metabolic, bioenergetic, and endocrine adaptations that contribute to recovery are poorly characterised.
sobrevivência, enquanto se tenta prevenir inflamação excessiva e permitir que vias pró-resolução medeiem o retorno à homeostase.22,23 A comunicação neuroendócrino-imune alterada contribui para a disfunção orgânica.24 Ocorre coagulopatia, com tendências tanto pró-trombóticas quanto de aumento de sangramento, embora a coagulação intravascular disseminada franca seja cada vez mais rara.25 A geração de trombina amplifica a resposta inflamatória. No nível celular, lesão e disfunção de organelas são aparentes—por exemplo, estresse do retículo endoplasmático e disfunção mitocondrial. A disfunção mitocondrial é caracterizada por disponibilidade, mas uso diminuído, de oxigênio (disóxia citopática), afetando a produção de ATP.26 Notavelmente, além do epitélio intestinal e células imunes, a morte celular não é uma característica importante da disfunção orgânica na sepse;27,28 assim, mesmo órgãos com baixa regeneração podem recuperar funcionalidade. No entanto, a ativação de várias vias de morte celular pode potencialmente ser alvo para impactar desfechos.29 De uma perspectiva evolutiva, um insulto excessivo na era pré-UTI teria progredido rapidamente para a morte. Atualmente, mortes precoces podem ser evitadas ou adiadas por suporte orgânico. Esse prolongamento revelou diferentes fases da doença séptica, desde uma resposta adaptativa inicial de luta-ou-fuga com aumento da taxa metabólica até um desligamento bioenergético subagudo de vários sistemas orgânicos para economizar gasto energético, seguido por recuperação ou disfunção orgânica persistente (figura 3).26 A disfunção orgânica persistente é um estado fisiopatológico que excede qualquer curso temporal natural que teria permitido à evolução selecionar vias de sobrevivência. Inicialmente, adaptações metabólicas, endócrinas e bioenergéticas benéficas tornam-se potencialmente deletérias em doença crítica prolongada,22,30–32 um exemplo do qual é a supressão uniforme de todos os eixos hipotálamo-hipofisários.22,23,32,33 Processos subjacentes à resiliência do hospedeiro, incluindo adaptações metabólicas, bioenergéticas e endócrinas que contribuem para a recuperação, são pouco caracterizados.
Pathogen plus PAMPs
Patógeno mais PAMPs
Cell injury plus DAMPs
Lesão celular mais DAMPs
Pathogen recognition receptors
Receptores de reconhecimento de padrões
Activation of transcription factors
Ativação de fatores de transcrição
Cellular and humoral immune response Pro-inflammatory and anti-inflammatory mediators, reactive oxygen species, eicosanoids, etc
Resposta imune celular e humoral Mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, espécies reativas de oxigênio, eicosanoides, etc
Diagnosis Sepsis is a time-sensitive condition: prompt identification and treatment are key. No single best screening tool exists as settings and presentations vary. Most approaches alert to signs and symptoms of infection, including markers of systemic inflammation,34,35 clinical deterioration with bedside early warning scores such as the National Early Warning Score-2 and quick Sequential Organ Failure Assessment,36–38 and illness severity (organ dysfunction and lactate).39,40 Manual screening tools are inefficient, and automated tools built in to many electronic health record systems are also not failsafe, and often alert excessively, causing alarm fatigue.41–43 Accurate and timely diagnosis of infection is a major challenge, especially in low-resource settings. Diagnostic precision is essential to administer the appropriate antiinfective agents and, if needed, early and effective source control. However, current diagnostics are far from failsafe. Patients with sepsis can present atypically—for example, apyrexial or with normal or marginally elevated inflammatory biomarkers.44,45 Bacterial infection is verified in only 60–70% of patients treated for bacterial sepsis.13,46,47 Non-identification of a pathogen does not necessarily exclude sepsis, and a positive culture might reflect colonisation rather than infection. Overdiagnosis is commonplace, as sepsis mimics can present with clinical and laboratory features similar to sepsis.48–50 Examples of such non-infectious inflammatory conditions include pulmonary embolism, heart failure, acute lymphomas, drug reactions, and allergic reactions. An erroneous label of sepsis exposes the patient to unnecessary treatment and can distract from diagnosing and treating the true cause. A comprehensive approach maximises diagnostic precision and improves outcomes. A detailed history evaluates the risks for specific types of infection and includes individual comorbidities, such as immuno suppression, environmental exposures (eg, recent admission to hospital), and geographical and travel locations to establish community exposure to specific pathogens. Thorough physical examination assesses Endocrine
Diagnóstico A sepse é uma condição sensível ao tempo: identificação e tratamento rápidos são fundamentais. Nenhuma ferramenta de triagem única e melhor existe, pois os cenários e apresentações variam. A maioria das abordagens alerta para sinais e sintomas de infecção, incluindo marcadores de inflamação sistêmica,34,35 deterioração clínica com escores de alerta precoce à beira do leito, como o National Early Warning Score-2 e o quick Sequential Organ Failure Assessment,36–38 e gravidade da doença (disfunção orgânica e lactato).39,40 Ferramentas de triagem manuais são ineficientes, e ferramentas automatizadas incorporadas em muitos sistemas de prontuário eletrônico também não são à prova de falhas, e frequentemente alertam excessivamente, causando fadiga de alarme.41–43 O diagnóstico preciso e oportuno de infecção é um grande desafio, especialmente em cenários de baixos recursos. A precisão diagnóstica é essencial para administrar os agentes anti-infecciosos apropriados e, se necessário, controle de fonte precoce e eficaz. No entanto, os diagnósticos atuais estão longe de serem à prova de falhas. Pacientes com sepse podem apresentar-se de forma atípica—por exemplo, apiréticos ou com biomarcadores inflamatórios normais ou marginalmente elevados.44,45 A infecção bacteriana é verificada em apenas 60–70% dos pacientes tratados para sepse bacteriana.13,46,47 A não identificação de um patógeno não exclui necessariamente sepse, e uma cultura positiva pode refletir colonização em vez de infecção. O superdiagnóstico é comum, pois mimetizadores de sepse podem apresentar características clínicas e laboratoriais semelhantes à sepse.48–50 Exemplos de tais condições inflamatórias não infecciosas incluem embolia pulmonar, insuficiência cardíaca, linfomas agudos, reações a drogas e reações alérgicas. Um rótulo errôneo de sepse expõe o paciente a tratamento desnecessário e pode distrair do diagnóstico e tratamento da causa verdadeira. Uma abordagem abrangente maximiza a precisão diagnóstica e melhora os desfechos. Uma história detalhada avalia os riscos para tipos específicos de infecção e inclui comorbidades individuais, como imunossupressão, exposições ambientais (por exemplo, admissão hospitalar recente) e locais geográficos e de viagem para estabelecer exposição comunitária a patógenos específicos. O exame físico minucioso avalia Endócrino
Epithelial
Epitelial
Neural
Neural
Metabolic
Metabólico
Bioenergetic
Bioenergético
Coagulation
Coagulação
Endothelial
Endotelial
Macrovascular and microvascular
Macrovascular e microvascular
Organ dysfunction
Disfunção orgânica
both potential sites of infection and organs directly or indirectly affected by the septic process. Identifying the site of infection optimises the type, dosing, and duration of antibiotics51 and the need for source control—for example, abscess drainage, viscus perforation repair, and indwelling device removal.52 Microbiological and radiological evaluations identify the organism and infection site. Blood cultures should ideally be collected before initiating antibiotics. A positive blood culture enables the most targeted antibiotic approach; however, positivity occurs in only 20–30% of patients with sepsis,12 and the lag time can be several days. Guided by the likely site of infection, Screening and diagnosis • Pathogen identification and susceptibilities (cultures, molecular tests, etc) • Point-of-care tests (blood gases, lactate, electrolytes, glucose, etc) • Biochemistry and haematology tests • Host response markers • Imaging for site of infection (eg, x-ray, CT, ultrasonography, MRI) • Echocardiography (myocardial depression, endocarditis, etc)
ambos os potenciais sítios de infecção e órgãos afetados direta ou indiretamente pelo processo séptico. Identificar o sítio de infecção otimiza o tipo, a dose e a duração dos antibióticos51 e a necessidade de controle do foco—por exemplo, drenagem de abscesso, reparo de perfuração de víscera e remoção de dispositivo implantado.52 Avaliações microbiológicas e radiológicas identificam o organismo e o sítio de infecção. Hemoculturas devem idealmente ser coletadas antes do início dos antibióticos. Uma hemocultura positiva permite a abordagem antibiótica mais direcionada; no entanto, a positividade ocorre em apenas 20–30% dos pacientes com sepse,12 e o tempo de espera pode ser de vários dias. Guiado pelo provável sítio de infecção, Rastreamento e diagnóstico • Identificação do patógeno e suscetibilidades (culturas, testes moleculares, etc) • Testes point-of-care (gasometria, lactato, eletrólitos, glicose, etc) • Testes bioquímicos e hematológicos • Marcadores de resposta do hospedeiro • Imagem para sítio de infecção (ex: radiografia, TC, ultrassonografia, RM) • Ecocardiografia (depressão miocárdica, endocardite, etc)
Considerations • Alternative diagnoses (sepsis mimics) • Therapies for specific patient groups (eg, corticosteroids)
Considerações • Diagnósticos alternativos (mimetizadores de sepse) • Terapias para grupos específicos de pacientes (ex: corticosteroides)
Initial interventions • Antibiotics • Fluid • Consider need for vasopressors or inotropes • Consider need for oxygen and ventilatory support • Consider need for source control
Intervenções iniciais • Antibióticos • Fluidos • Considerar necessidade de vasopressores ou inotrópicos • Considerar necessidade de oxigênio e suporte ventilatório • Considerar necessidade de controle do foco
Sepsis
Sepse
Monitoring • Vital signs • Advanced haemodynamics • Gas exchange, ventilator settings • Conscious level, delirium • Fluid balance, serial weights • Laboratory tests (haematology, including coagulation studies, biochemistry, and others as indicated —eg, antibiotic concentrations)
Monitoramento • Sinais vitais • Hemodinâmica avançada • Troca gasosa, parâmetros ventilatórios • Nível de consciência, delirium • Balanço hídrico, pesos seriados • Testes laboratoriais (hematologia, incluindo estudos de coagulação, bioquímica e outros conforme indicado—ex: concentrações de antibióticos)
Other support • Consider renal replacement therapy • Nutrition • Thromboprophylaxis • Glycaemic control • Physiotherapy and mobilisation • Psychological support (patient and family)
Outro suporte • Considerar terapia de substituição renal • Nutrição • Tromboprofilaxia • Controle glicêmico • Fisioterapia e mobilização • Suporte psicológico (paciente e família)
samples, such as sputum, bronchoalveolar lavage, urine, pleural fluid, cerebrospinal fluid, and pus are taken to increase the likelihood of identifying the specific infection. Multiplex PCR platform assays that detect specific pathogen molecular patterns are now commercially available for various body fluids, with most offering a selection of AMR genes. These panels provide a rapid diagnosis that can facilitate early, targeted antimicrobials.53–56 Prospective randomised trials are still scarce and have yet to show clear outcome benefits.54–56 Such platforms might yield false-positive results due to their high sensitivity in, for example, detecting commensals and contaminants, and will not detect less common microorganisms. The choice of radiological procedure (x-ray, CT, or MRI) depends on local availability and is directed by the most likely site or sites of infection, as assessed by bedside evaluation. Ultrasonography (including echocardiography) might be indicated from history and examination findings. Blood tests are also taken for urgent identification of markers of systemic inflammation (eg, white blood count, C-reactive protein, and procalcitonin), electrolyte disturbances, and organ dysfunction. Lactate measurement is useful for risk stratification and assessing treatment response.40 The absence of hyperlactataemia does not necessarily exclude substantial disease severity or risk of death.1 Numerous host response biomarkers, either singly or in combination, of inflammation, coagulation, and immunological pathways have been proposed. However, none are absolute diagnostics at present.34,35 The lack of diagnostic surety from such tests is particularly relevant in borderline cases of sepsis, in which most uncertainty resides. Rapid host response biomarkers measuring mRNA or proteins can reasonably discriminate bacterial from non-bacterial infections, but are likelihood-based rather than conclusive.57–59
amostras, como escarro, lavado broncoalveolar, urina, líquido pleural, líquido cefalorraquidiano e pus são coletadas para aumentar a probabilidade de identificar a infecção específica. Ensaios de plataforma de PCR multiplex que detectam padrões moleculares específicos de patógenos estão agora comercialmente disponíveis para vários fluidos corporais, com a maioria oferecendo uma seleção de genes de resistência antimicrobiana (AMR). Esses painéis fornecem um diagnóstico rápido que pode facilitar antimicrobianos direcionados precoces.53–56 Ensaios randomizados prospectivos ainda são escassos e ainda não mostraram benefícios claros de desfecho.54–56 Tais plataformas podem produzir resultados falso-positivos devido à sua alta sensibilidade em, por exemplo, detectar comensais e contaminantes, e não detectarão microrganismos menos comuns. A escolha do procedimento radiológico (radiografia, TC ou RM) depende da disponibilidade local e é direcionada pelo sítio ou sítios mais prováveis de infecção, conforme avaliado à beira do leito. Ultrassonografia (incluindo ecocardiografia) pode ser indicada a partir da história e do exame físico. Exames de sangue também são coletados para identificação urgente de marcadores de inflamação sistêmica (ex: contagem de leucócitos, proteína C reativa e procalcitonina), distúrbios eletrolíticos e disfunção orgânica. A medição do lactato é útil para estratificação de risco e avaliação da resposta ao tratamento.40 A ausência de hiperlactatemia não exclui necessariamente gravidade substancial da doença ou risco de morte.1 Numerosos biomarcadores de resposta do hospedeiro, isoladamente ou em combinação, das vias inflamatória, de coagulação e imunológica foram propostos. No entanto, nenhum é diagnóstico absoluto atualmente.34,35 A falta de certeza diagnóstica desses testes é particularmente relevante em casos limítrofes de sepse, nos quais reside a maior incerteza. Biomarcadores rápidos de resposta do hospedeiro que medem mRNA ou proteínas podem discriminar razoavelmente infecções bacterianas de não bacterianas, mas são baseados em probabilidade e não conclusivos.57–59
Management Debates are still ongoing about best treatment (figure 5), especially with prospective trials offering neutral or even conflicting results across a wide range of interventions, such as fluid therapy, vasoactive drugs, nutrition, and immunomodulation.60 Promising initial results have not been reproduced in larger multicentre studies:61,62 even with sepsis caused by a single pathogen (SARS-CoV-2), multicentre studies generated inconsistent findings.63,64 These inconsistencies are multifactorial and are in part related to study design and performance and the populations being treated.65,66 Short-term gains, such as elevating blood pressure with a specific agent, do not necessarily translate into longer-term outcome benefits. There is increasing recognition that the individual patient’s underlying biological signature (subphenotype) can predict a beneficial, harmful, or neutral response to therapy (eg, corticosteroids).67,68 Such signatures might prove useful in guiding therapy and improving outcomes.66,69 The Surviving Sepsis Campaign (SSC) offers regularly updated evidence-based guidelines to assist patient management.70 In view of the aforementioned issues and the resulting dearth of high-quality or even moderatequality evidence, the strength of recommendations is mainly graded as weak. A revised version is expected in 2026.
Debates sobre o manejo ainda estão em andamento quanto ao melhor tratamento (figura 5), especialmente com ensaios prospectivos oferecendo resultados neutros ou até conflitantes em uma ampla gama de intervenções, como terapia volêmica, fármacos vasoativos, nutrição e imunomodulação.60 Resultados iniciais promissores não foram reproduzidos em estudos multicêntricos maiores:61,62 mesmo com sepse causada por um único patógeno (SARS-CoV-2), estudos multicêntricos geraram achados inconsistentes.63,64 Essas inconsistências são multifatoriais e estão em parte relacionadas ao desenho e à execução do estudo e às populações tratadas.65,66 Ganhos de curto prazo, como elevar a pressão arterial com um agente específico, não necessariamente se traduzem em benefícios de desfecho em longo prazo. Há reconhecimento crescente de que a assinatura biológica subjacente do paciente individual (subfenótipo) pode prever uma resposta benéfica, prejudicial ou neutra à terapia (ex.: corticosteroides).67,68 Tais assinaturas podem ser úteis para orientar a terapia e melhorar os desfechos.66,69 A Campanha Sobrevivendo à Sepse (SSC) oferece diretrizes baseadas em evidências atualizadas regularmente para auxiliar o manejo do paciente.70 Em vista dos problemas mencionados e da consequente escassez de evidências de alta qualidade ou até mesmo de qualidade moderada, a força das recomendações é classificada principalmente como fraca. Uma versão revisada é esperada para 2026.
Prompt intervention Intervention in the proximal part of the illness course is the best way to mitigate progressive organ dysfunction and poor outcomes. SSC guidelines emphasise key actions, such as prompt intravenous antibiotic administration and circulatory (intravenous fluid ± vasopressors) support within the first hours.
Intervenção imediata A intervenção na parte proximal do curso da doença é a melhor maneira de mitigar a disfunção orgânica progressiva e os desfechos ruins. As diretrizes da SSC enfatizam ações-chave, como administração imediata de antibióticos intravenosos e suporte circulatório (fluido intravenoso ± vasopressores) nas primeiras horas.
Control and eradication of infection Timely antibiotic administration is the only component of sepsis resuscitation bundles that is consistently associated with lower mortality.71,72 However, a balance should be struck between the harms associated with administering unnecessary antibiotics to patients with non-bacterial sepsis or non-infectious mimics (eg, encouragement of AMR) and multiple direct complications, including deleterious effects on the microbiome.16,73 Risk stratification can help clinicians navigate the tension between early antibiotics versus limiting overtreatment. The association between time-to-antibiotics and mortality is strongest and most consistent in patients with septic shock.72,74,75 However, this association is weak or absent in non-shocked patients unless delays exceed 5–6 hours,72,74 a finding verified by prospective studies.76,77 If the diagnosis of bacterial sepsis is unclear, clinicians can investigate whether a patient who is non-shocked is infected and, if so, whether the infection is most likely to be bacterial or non-bacterial before administering antibacterials (figure 6). SSC guidelines recommend administering antibiotics within 3 h if concern for infection persists, as per the precautionary principle.70 UK guidelines stratify response time by the bedside National Early Warning Score-2 score, with 1, 3, and 6 h windows, depending on severity.78 Such time windows are maxima; once a decision is made to give antibiotics, prescription or administration should not be delayed.70,78,79 Antibiotic choice should be informed by the patientspecific likelihood of infection by a resistant organism. Physicians usually overestimate the risk for drug-resistant organisms,80 although resistance rates are higher with hospital-onset sepsis and in many resource-limited settings.81,82 To reduce the risk of AMR and other antibioticrelated complications, antibiotic de-escalation, including a shift to a narrow-spectrum antibiotic, should be implemented once the pathogen and its antimicrobial susceptibilities are known. Future advances in rapid diagnostics might facilitate increased initial use of narrowspectrum antibiotics. Multiple prospective studies show equal efficacy with shorter antibiotic courses:83–85 in general, 5–7 day courses are sufficient unless the infection is deep-seated or a specific pathogen requires an extended course. As with early antibiotics, prompt, adequate source control is associated with reduced mortality.76,86 Results vary between studies; therefore, some room for discretion exists to vary source control time targets depending on the patient substrate, clinical syndrome, and the complexity and safety of providing source control.
Controle e erradicação da infecção A administração oportuna de antibióticos é o único componente dos pacotes de reanimação da sepse consistentemente associado a menor mortalidade.71,72 No entanto, deve-se buscar um equilíbrio entre os danos associados à administração de antibióticos desnecessários a pacientes com sepse não bacteriana ou mimetizadores não infecciosos (ex.: incentivo à RAM) e múltiplas complicações diretas, incluindo efeitos deletérios no microbioma.16,73 A estratificação de risco pode ajudar os clínicos a navegar a tensão entre antibióticos precoces versus limitação do tratamento excessivo. A associação entre tempo até antibióticos e mortalidade é mais forte e mais consistente em pacientes com choque séptico.72,74,75 No entanto, essa associação é fraca ou ausente em pacientes sem choque, a menos que os atrasos excedam 5–6 horas,72,74 um achado verificado por estudos prospectivos.76,77 Se o diagnóstico de sepse bacteriana não estiver claro, os clínicos podem investigar se um paciente sem choque está infectado e, se estiver, se a infecção é mais provavelmente bacteriana ou não bacteriana antes de administrar antibacterianos (figura 6). As diretrizes da SSC recomendam administrar antibióticos dentro de 3 h se a preocupação com infecção persistir, conforme o princípio da precaução.70 As diretrizes do Reino Unido estratificam o tempo de resposta pelo escore National Early Warning Score-2 à beira do leito, com janelas de 1, 3 e 6 h, dependendo da gravidade.78 Tais janelas de tempo são máximas; uma vez tomada a decisão de administrar antibióticos, a prescrição ou administração não deve ser atrasada.70,78,79 A escolha do antibiótico deve ser informada pela probabilidade específica do paciente de infecção por um organismo resistente. Os médicos geralmente superestimam o risco de organismos resistentes a fármacos,80 embora as taxas de resistência sejam maiores na sepse de início hospitalar e em muitos ambientes com recursos limitados.81,82 Para reduzir o risco de RAM e outras complicações relacionadas a antibióticos, a desescalada de antibióticos, incluindo a mudança para um antibiótico de espectro estreito, deve ser implementada uma vez que o patógeno e suas suscetibilidades antimicrobianas sejam conhecidos. Avanços futuros em diagnósticos rápidos podem facilitar o aumento do uso inicial de antibióticos de espectro estreito. Múltiplos estudos prospectivos mostram eficácia igual com cursos mais curtos de antibióticos:83–85 em geral, cursos de 5–7 dias são suficientes, a menos que a infecção seja profunda ou um patógeno específico exija um curso prolongado. Assim como com antibióticos precoces, o controle de fonte imediato e adequado está associado à mortalidade reduzida.76,86 Os resultados variam entre os estudos; portanto, existe alguma margem para discrição para variar as metas de tempo de controle de fonte dependendo do substrato do paciente, da síndrome clínica e da complexidade e segurança de fornecer o controle de fonte.
Organ support Signs suggestive of organ hypoperfusion—for example, protracted capillary refill time, livedo, altered consciousness, oliguria, hypotension, and hyper lactataemia—should prompt early resuscitation efforts. Most patients with sepsis are hypovolaemic, albeit to varying degrees, because of decreased fluid intake, increased losses (eg, sweating, vomiting, and diarrhoea), and increased vascular leak, resulting in fluid redistribution from intravascular to extravascular compartments. In the initial resuscitation phase, up to 30 mL/kg of intravenous crystalloids (preferably balanced electrolyte solutions) might be needed. Frequent re-evaluation is necessary to establish regular fluid requirements. Resuscitation should be based on the clinical context and assessments of fluid responsiveness, ideally with dynamic measures, such as capillary refill and passive leg raising.87 A fluid challenge in adults represents a bolus of 200–500 mL given over 5–10 min. Prompt and adequate fluid resuscitation is crucial, although care should be taken to avoid fluid overload. Peripheral oedema reflects engorgement in other organs. Illness severity (risk of death)
Suporte a órgãos Sinais sugestivos de hipoperfusão orgânica—por exemplo, tempo de enchimento capilar prolongado, livedo, alteração do nível de consciência, oligúria, hipotensão e hiperlactatemia—devem motivar esforços precoces de reanimação. A maioria dos pacientes com sepse apresenta hipovolemia, embora em graus variados, devido à redução da ingesta hídrica, aumento de perdas (ex: sudorese, vômitos e diarreia) e aumento do extravasamento vascular, resultando em redistribuição de fluidos do compartimento intravascular para o extravascular. Na fase inicial de reanimação, podem ser necessários até 30 mL/kg de cristaloides intravenosos (preferencialmente soluções eletrolíticas balanceadas). Reavaliação frequente é necessária para estabelecer as necessidades hídricas regulares. A reanimação deve ser baseada no contexto clínico e em avaliações de responsividade a fluidos, idealmente com medidas dinâmicas, como tempo de enchimento capilar e elevação passiva das pernas.87 Um desafio hídrico em adultos representa um bolus de 200–500 mL administrado em 5–10 min. A reanimação hídrica rápida e adequada é crucial, embora se deva ter cuidado para evitar sobrecarga hídrica. Edema periférico reflete ingurgitamento em outros órgãos. Gravidade da doença (risco de morte)
Empirical antibiotics within 1 h (unless definitive alternative diagnosis) Shock NEWS2 score Hyperlactataemia Respiratory failure Altered mentation
Antibióticos empíricos dentro de 1 h (a menos que haja diagnóstico alternativo definitivo) Choque Escore NEWS2 Hiperlactatemia Insuficiência respiratória Alteração do estado mental
Antibiotics within 3 h (targeted to site if possible) Intensive search for alternative diagnoses and confirmation of infection (if possible) before starting antibiotics
Antibióticos dentro de 3 h (direcionados ao foco, se possível) Busca intensiva por diagnósticos alternativos e confirmação de infecção (se possível) antes de iniciar antibióticos
Targeted antibiotics after obtaining additional information to guide antibiotic selection
Antibióticos direcionados após obtenção de informações adicionais para orientar a seleção antibiótica
Likelihood of bacterial infection
Probabilidade de infecção bacteriana
An increasingly positive fluid balance is associated with a progressively higher mortality risk.88,89 Once stabilised, fluid accumulation should be reversed with restricted fluid inputs and, if needed, judicious use of diuretics or renal replacement therapy. This approach might be challenging in low-resource settings, where patients who are critically ill are frequently managed outside the ICU, with low respiratory and renal support capacity to deal with complications arising from fluid overload.90,91 Vasopressor infusion should begin, via peripheral access, if necessary, within the first hour in cases of lifethreatening hypotension or when hypotension persists despite initial fluid resuscitation. Norepinephrine is the current recommended first-line agent,70 although in lowresource settings, epinephrine or dopamine are reasonable alternatives. Early vasopressor use might improve haemodynamics by mobilising the unstressed venous volume and avoiding excess fluid loading. Due to potentially harmful effects from high doses of catecholamines,92 a multimodal approach is recom mended, ensuring an adequate intravascular volume, maintaining a mean arterial pressure generally within the 65–70 mm Hg range, and adding vasopressin as a secondline vasopressor70 and low-dose hydrocortisone (50 mg four times per day) to improve vascular responsiveness to catecholamines. Inotropes might be required for ongoing hypoperfusion related to sepsis-induced myocardial dysfunction. In patients with respiratory failure (acute respiratory distress syndrome), support can initially be given with high-flow nasal oxygen or non-invasive ventilation. Patients with more severe respiratory failure usually require sedation and mechanical ventilation and, occasionally, extracorporeal support. Although mechanical ventilation carries its own complications (ventilatorinduced lung injury), delayed intubation can increase oxygen consumption and result in self-inflicted lung injury by spontaneous hyper ventilation.93 A lungprotective approach should be taken in mechanically ventilated patients with low tidal volumes (~6 mL/kg predicted bodyweight) and a plateau pressure (endinspiratory airway pressure when airflow ceases) of less than 30 cm H₂O.70 Deep sedation and neuromuscular blockade should be limited to severe cases, and hyperoxaemia avoided. When appropriate, early ventilator and sedation adjustments to enable spontaneous breaths might avoid substantial respiratory muscle atrophy and facilitate weaning. Acute kidney injury is multifactorial, with contributions from hypoperfusion, inflammatory mediators, and mitochondrial dysfunction.94 Haemodynamic optimisation alone might not reverse acute kidney injury. Early renal replacement therapy does not improve outcomes and should be reserved for substantial hyperkalaemia, uraemia, or refractory acidosis.94
Um balanço hídrico cada vez mais positivo está associado a um risco de mortalidade progressivamente maior.88,89 Uma vez estabilizado, o acúmulo de fluidos deve ser revertido com restrição de aporte hídrico e, se necessário, uso criterioso de diuréticos ou terapia renal substitutiva. Essa abordagem pode ser desafiadora em ambientes com poucos recursos, onde pacientes críticos são frequentemente manejados fora da UTI, com baixa capacidade de suporte respiratório e renal para lidar com complicações decorrentes da sobrecarga hídrica.90,91 A infusão de vasopressores deve ser iniciada, via acesso periférico, se necessário, dentro da primeira hora em casos de hipotensão com risco de vida ou quando a hipotensão persiste apesar da reanimação hídrica inicial. A noradrenalina é o agente de primeira linha atualmente recomendado,70 embora em ambientes com poucos recursos, adrenalina ou dopamina sejam alternativas razoáveis. O uso precoce de vasopressores pode melhorar a hemodinâmica ao mobilizar o volume venoso não estressado e evitar sobrecarga hídrica excessiva. Devido aos potenciais efeitos nocivos de altas doses de catecolaminas,92 recomenda-se uma abordagem multimodal, garantindo volume intravascular adequado, mantendo pressão arterial média geralmente na faixa de 65–70 mm Hg, e adicionando vasopressina como vasopressor de segunda linha70 e hidrocortisona em baixa dose (50 mg quatro vezes ao dia) para melhorar a responsividade vascular às catecolaminas. Inotrópicos podem ser necessários para hipoperfusão persistente relacionada à disfunção miocárdica induzida por sepse. Em pacientes com insuficiência respiratória (síndrome do desconforto respiratório agudo), o suporte pode ser inicialmente fornecido com oxigênio nasal de alto fluxo ou ventilação não invasiva. Pacientes com insuficiência respiratória mais grave geralmente requerem sedação e ventilação mecânica e, ocasionalmente, suporte extracorpóreo. Embora a ventilação mecânica tenha suas próprias complicações (lesão pulmonar induzida pelo ventilador), a intubação tardia pode aumentar o consumo de oxigênio e resultar em lesão pulmonar autoinfligida por hiperventilação espontânea.93 Uma abordagem protetora pulmonar deve ser adotada em pacientes ventilados mecanicamente com baixos volumes correntes (~6 mL/kg de peso corporal predito) e pressão de platô (pressão de via aérea ao final da inspiração quando o fluxo cessa) inferior a 30 cm H₂O.70 Sedação profunda e bloqueio neuromuscular devem ser limitados a casos graves, e a hiperoxemia deve ser evitada. Quando apropriado, ajustes precoces do ventilador e da sedação para permitir respirações espontâneas podem evitar atrofia muscular respiratória substancial e facilitar o desmame. A lesão renal aguda é multifatorial, com contribuições de hipoperfusão, mediadores inflamatórios e disfunção mitocondrial.94 A otimização hemodinâmica isolada pode não reverter a lesão renal aguda. A terapia renal substitutiva precoce não melhora os desfechos e deve ser reservada para hipercalemia substancial, uremia ou acidose refratária.94
General supportive measures General supportive measures are key for recovery. Patients, families, and caregivers should also be engaged early to discuss prognosis and goals of care, and to offer psychological support. Nutritional support can be enteral and/or parenteral and should commence beyond the acute phase; early, aggressive feeding is associated with increased harm.95–97 Optimal dose and formulation are uncertain and overfeeding should be avoided. Enteral nutrition should generally begin within 3–4 days in the absence of contraindications, such as ongoing shock or gastrointestinal complications.97 Parenteral nutrition should be considered in cases of protracted insufficient enteral nutrition. Hyperglycaemia is commonplace in sepsis and is multifactorial due to insulin resistance, counter-regulatory hormones, and the use of therapies, such as corticosteroids, catecholamines, and parenteral nutrition. Intravenous insulin should be administered to patients with persistent hyperglycaemia. Muscle weakness can arise directly from the inflammatory, bioenergetic, and metabolic processes of sepsis, resulting in myopathy and/or peripheral neuropathy.98 Muscle weakness is further compounded by nutritional deficiencies and autocannibalism, with the use of muscle protein by other organs and prolonged immobility, particularly in patients requiring long-term mechanical ventilation. Mobilisation and physical rehabilitation can accelerate recovery, shorten time in hospital, and confer long-term benefits for increased functional independence. However, early mobilisation has no impact on mortality.99 Immobility combined with the pro-coagulopathic tendency of sepsis100 puts patients at increased risk of deep vein thrombosis. Unless con traindicated, patients should receive thromboprophylaxis with subcutaneous low-molecular weight heparin.101 Similarly, stress ulcer prophylaxis in patients who are mechanically ventilated reduces the risk of gastrointestinal bleeding.102
Medidas de suporte gerais Medidas de suporte gerais são fundamentais para a recuperação. Pacientes, familiares e cuidadores também devem ser envolvidos precocemente para discutir prognóstico e metas de cuidado, e para oferecer suporte psicológico. O suporte nutricional pode ser enteral e/ou parenteral e deve ser iniciado além da fase aguda; alimentação agressiva precoce está associada a maior dano.95–97 A dose e a formulação ideais são incertas e a superalimentação deve ser evitada. A nutrição enteral geralmente deve começar dentro de 3–4 dias na ausência de contraindicações, como choque em evolução ou complicações gastrointestinais.97 A nutrição parenteral deve ser considerada em casos de nutrição enteral insuficiente prolongada. A hiperglicemia é comum na sepse e é multifatorial devido à resistência à insulina, hormônios contrarreguladores e ao uso de terapias, como corticosteroides, catecolaminas e nutrição parenteral. Insulina intravenosa deve ser administrada a pacientes com hiperglicemia persistente. A fraqueza muscular pode surgir diretamente dos processos inflamatórios, bioenergéticos e metabólicos da sepse, resultando em miopatia e/ou neuropatia periférica.98 A fraqueza muscular é ainda agravada por deficiências nutricionais e autocanibalismo, com o uso de proteína muscular por outros órgãos e imobilidade prolongada, particularmente em pacientes que necessitam de ventilação mecânica de longo prazo. Mobilização e reabilitação física podem acelerar a recuperação, encurtar o tempo de internação e conferir benefícios de longo prazo para maior independência funcional. No entanto, a mobilização precoce não tem impacto na mortalidade.99 A imobilidade combinada com a tendência pró-coagulopática da sepse100 coloca os pacientes em maior risco de trombose venosa profunda. A menos que haja contraindicação, os pacientes devem receber tromboprofilaxia com heparina de baixo peso molecular subcutânea.101 Da mesma forma, a profilaxia de úlcera de estresse em pacientes ventilados mecanicamente reduz o risco de sangramento gastrointestinal.102
Special populations
Populações especiais
Patients who are immunosuppressed Immunosuppressive therapies for malignancy, autoimmune diseases, and solid-organ and stem-cell transplantations have improved quality and quantity of life at the expense of increased susceptibility to opportunistic, community-acquired and hospitalacquired infections that can evolve into sepsis.103 Notably, despite the increased risk, not all immunocompromised conditions are associated with worse sepsis survival; patients with suspected sepsis who received a solid-organ transplant have higher survival rates than other patient populations of equivalent illness severity, including patients who were previously immunocompetent.104,105 Diagnosing sepsis in this population is challenging as immunosuppressive agents can impair the typical host response to infection, resulting in, for example, the lack of fever.103,104 An absence of inflammatory signs and symptoms can hinder patient recognition of a severe infection and clinician awareness of evolving sepsis. The resulting delay to delivery of antimicrobials and supportive care interventions can impact survival. The threshold to suspect sepsis and initiate appropriate treatment should be low to truncate sepsis evolution and improve outcomes. Non-bacterial causes of sepsis—for example, fungal infections and endemic mycoses, such as Candida spp and histoplasmosis— should be considered. The reactivation of viruses, such as cytomegalovirus and herpes simplex virus, which occur in ICU patients who are both immunocompetent and immunocompromised, is less common. These viruses are associated with worse survival outcomes— whether reactivation is simply a disease severity marker or has a causal effect, thus requiring treatment, is unclear.
Pacientes imunossuprimidos Terapias imunossupressoras para malignidades, doenças autoimunes e transplantes de órgãos sólidos e de células-tronco melhoraram a qualidade e a quantidade de vida à custa de maior suscetibilidade a infecções oportunistas, comunitárias e hospitalares que podem evoluir para sepse.103 Notavelmente, apesar do risco aumentado, nem todas as condições imunocomprometidas estão associadas a pior sobrevida na sepse; pacientes com suspeita de sepse que receberam transplante de órgão sólido têm taxas de sobrevida maiores do que outras populações de pacientes com gravidade de doença equivalente, incluindo pacientes previamente imunocompetentes.104,105 Diagnosticar sepse nessa população é desafiador, pois agentes imunossupressores podem prejudicar a resposta típica do hospedeiro à infecção, resultando, por exemplo, na ausência de febre.103,104 A ausência de sinais e sintomas inflamatórios pode dificultar o reconhecimento pelo paciente de uma infecção grave e a percepção clínica da sepse em evolução. O atraso resultante na administração de antimicrobianos e intervenções de suporte pode impactar a sobrevida. O limiar para suspeitar de sepse e iniciar tratamento adequado deve ser baixo para truncar a evolução da sepse e melhorar os desfechos. Causas não bacterianas de sepse—por exemplo, infecções fúngicas e micoses endêmicas, como Candida spp e histoplasmose—devem ser consideradas. A reativação de vírus, como citomegalovírus e vírus herpes simples, que ocorre em pacientes de UTI tanto imunocompetentes quanto imunocomprometidos, é menos comum. Esses vírus estão associados a piores desfechos de sobrevida—se a reativação é simplesmente um marcador de gravidade da doença ou tem efeito causal, exigindo tratamento, não está claro.
Neonates and children Most sepsis cases and related deaths affect the young and the old. In 2017, the estimated 20·3 million sepsis cases in children under 5 years of age (with 2·9 million deaths) make up 41·5% of all incident cases.8,106 The high incidence in young children is mainly driven by an absence of protective adaptive immunity that develops via exposure to infection or immunisation.107 Vaccination against multiple viral and bacterial pathogens during early childhood is highly effective in decreasing the incidence of sepsis. Neonates are particularly susceptible to life-threatening infections.108 Worldwide, perinatal infections (mostly bacterial) and prematurity encompass almost half of all deaths in young children, with most occurring in lowresource countries. The 2024 definition of paediatric sepsis3 is similar to the adult sepsis definition, but no consensus definition for neonatal sepsis exists, hindering understanding and study design. Diagnosing neonatal sepsis is challenging due to non-specific presenting signs, an inability to communicate symptoms, and low blood volumes that decrease culture sensitivity. Even in highly resourced countries, early onset sepsis affects 1 in 1000 newborns, mainly caused by Escherichia coli and Streptococcus agalactiae (group B streptococcus), and disproportionately burdening those born prematurely. Optimising and identifying interventions that effectively prevent neonatal sepsis is a global imperative.
Neonatos e crianças A maioria dos casos de sepse e mortes relacionadas afeta jovens e idosos. Em 2017, os estimados 20,3 milhões de casos de sepse em crianças menores de 5 anos (com 2,9 milhões de mortes) representam 41,5% de todos os casos incidentes.8,106 A alta incidência em crianças pequenas é principalmente impulsionada pela ausência de imunidade adaptativa protetora que se desenvolve por meio da exposição a infecções ou imunização.107 A vacinação contra múltiplos patógenos virais e bacterianos durante a primeira infância é altamente eficaz na redução da incidência de sepse. Neonatos são particularmente suscetíveis a infecções potencialmente fatais.108 Mundialmente, infecções perinatais (principalmente bacterianas) e prematuridade abrangem quase metade de todas as mortes em crianças pequenas, com a maioria ocorrendo em países de baixa renda. A definição de 2024 de sepse pediátrica3 é semelhante à definição de sepse em adultos, mas não existe definição consensual para sepse neonatal, dificultando a compreensão e o desenho de estudos. O diagnóstico de sepse neonatal é desafiador devido a sinais de apresentação inespecíficos, incapacidade de comunicar sintomas e baixos volumes sanguíneos que diminuem a sensibilidade das culturas. Mesmo em países com muitos recursos, a sepse de início precoce afeta 1 em cada 1000 recém-nascidos, principalmente causada por Escherichia coli e Streptococcus agalactiae (estreptococo do grupo B), e sobrecarrega desproporcionalmente os nascidos prematuros. Otimizar e identificar intervenções que previnam efetivamente a sepse neonatal é um imperativo global.
Obstetric patients WHO defines obstetric sepsis as a life-threatening condition characterised as “organ dysfunction resulting from infection during pregnancy, childbirth, postabortion, or postpartum period for up to 42 days following the end of a pregnancy.”109 The global cumulative incidence of maternal sepsis is 13·2 per 10 000 pregnancies, ranging from 6·3 per 10 000 in the Americas to 129·2 per 10 000 in Africa.110 Risk factors include an age of 35 years or more, multiparity, diabetes, pre-eclampsia or eclampsia, hypertension, obesity, and caesarean delivery. A 2025 WHO systematic review identified 252 972 deaths from maternal sepsis (6·6% of all maternal deaths), two-thirds of which occurred postpartum.111 Diagnosing sepsis during pregnancy is challenging as physiological, biochemical, and immunological changes, as well as efforts during labour, can obscure clinical signs.112 Pregnancy-adjusted sepsis screening tools only did better than non-pregnancy-adjusted tools after 20 weeks gestation until 3 days postpartum, and high false-positive rates were reported throughout.113 The main pregnancy-related sources are chorioamnionitis, endometritis, abortion due to sepsis, and mastitis; however, non-pregnancy-related infections should be considered—for example, wound infection, pyelo nephritis, and pneumonia. As few prospective studies exist, management guidelines are largely derived from evidence drawn from the general adult population.
Pacientes obstétricas A OMS define sepse obstétrica como uma condição potencialmente fatal caracterizada como "disfunção orgânica resultante de infecção durante a gravidez, parto, pós-aborto ou período pós-parto de até 42 dias após o término da gravidez."109 A incidência cumulativa global de sepse materna é de 13,2 por 10 000 gestações, variando de 6,3 por 10 000 nas Américas a 129,2 por 10 000 na África.110 Os fatores de risco incluem idade de 35 anos ou mais, multiparidade, diabetes, pré-eclâmpsia ou eclâmpsia, hipertensão, obesidade e parto cesáreo. Uma revisão sistemática da OMS de 2025 identificou 252 972 mortes por sepse materna (6,6% de todas as mortes maternas), dois terços das quais ocorreram no pós-parto.111 Diagnosticar sepse durante a gravidez é desafiador, pois alterações fisiológicas, bioquímicas e imunológicas, bem como esforços durante o trabalho de parto, podem obscurecer os sinais clínicos.112 Ferramentas de triagem de sepse ajustadas para gravidez só tiveram melhor desempenho do que ferramentas não ajustadas após 20 semanas de gestação até 3 dias pós-parto, e altas taxas de falsos positivos foram relatadas durante todo o período.113 As principais fontes relacionadas à gravidez são corioamnionite, endometrite, aborto devido a sepse e mastite; no entanto, infecções não relacionadas à gravidez devem ser consideradas—por exemplo, infecção de ferida, pielonefrite e pneumonia. Como existem poucos estudos prospectivos, as diretrizes de manejo são amplamente derivadas de evidências obtidas da população adulta geral.
Recovery Recovery from sepsis implies a resolution of both the inciting infection, which generally occurs within the first days of onset, and the related organ dysfunctions. The acute recovery phase is often measured objectively as short-term mortality, collected at hospital discharge, or collected within 30 days of admission to hospital. Although mortality is an obviously important outcome, it is not necessarily superior to other more patient-centred outcomes that capture the consequences of sepsis, such as persisting organ dysfunction and impaired quality of life (figure 7).114–120 Approximately half of patients with sepsis who survive to leave hospital make a complete or near-complete recovery, one in six have severe, persistent physical disability or cognitive impairment, and one in three die within a year, half of which are directly related to sepsis complications.116 The long-term physical, cognitive, and psychological consequences of critical illness are collectively described as postintensive care syndrome.114,115 However, these complications are not restricted to intensive care survivors, as shown by long COVID. Underlying mechanisms are not fully understood, but involve environmentally induced epigenetic changes, such as altered DNA methylation and telomere shortening that occur early during the intensive care stay and are detectable years later.121–123 Some of these changes are attributable to treatments given while in hospital and are thus potentially modifiable.
Recuperação A recuperação da sepse implica a resolução tanto da infecção incitante, que geralmente ocorre nos primeiros dias do início, quanto das disfunções orgânicas relacionadas. A fase aguda de recuperação é frequentemente medida objetivamente como mortalidade de curto prazo, coletada na alta hospitalar ou coletada dentro de 30 dias da admissão hospitalar. Embora a mortalidade seja um desfecho obviamente importante, ela não é necessariamente superior a outros desfechos mais centrados no paciente que capturam as consequências da sepse, como disfunção orgânica persistente e qualidade de vida prejudicada (figura 7).114–120 Aproximadamente metade dos pacientes com sepse que sobrevivem para deixar o hospital tem recuperação completa ou quase completa, um em cada seis tem incapacidade física grave e persistente ou comprometimento cognitivo, e um em cada três morre dentro de um ano, metade dos quais diretamente relacionados a complicações da sepse.116 As consequências físicas, cognitivas e psicológicas de longo prazo da doença crítica são coletivamente descritas como síndrome pós-cuidado intensivo.114,115 No entanto, essas complicações não estão restritas aos sobreviventes de cuidados intensivos, como demonstrado pela COVID longa. Os mecanismos subjacentes não são totalmente compreendidos, mas envolvem alterações epigenéticas induzidas pelo ambiente, como metilação alterada do DNA e encurtamento de telômeros que ocorrem precocemente durante a internação em terapia intensiva e são detectáveis anos depois.121–123 Algumas dessas alterações são atribuíveis a tratamentos administrados durante a hospitalização e, portanto, são potencialmente modificáveis.
Future PerspectivesPerspectivas Futuras
Future prospects Sepsis is a complex syndrome. As understanding continues to evolve, both definitions and management guidelines will be updated. Important imperatives and encouraging developments will arise in the years ahead. These include the need for an increasing emphasis on prevention and early intervention, tailoring evidencebased management to different health-care systems, including resource-limited settings,123,124 aftercare in survivors, an increasing role of artificial intelligence (AI) in patient management, accessibility to affordable molecular biomarkers to accelerate accurate diagnosis, and identifying tools to guide personalised interventions that can either halt the progression of sepsis or promote recovery. Most sepsis develops in the community, yet care only begins in the hospital. Better prevention in the community could dramatically reduce the burden of sepsis. A roadmap for the launch of such efforts in sepsis was described in 2025,125 laying out some complementary strategies, such as boosting vaccination rates, raising awareness, implementing improved screening in outpatient settings, and targeted monitoring of high-risk groups. The agenda for resuscitation and early management should switch from trials attempting to fine-tune how to resuscitate to an implementation science platform addressing the question: how can evidence-based
Perspectivas futuras A sepse é uma síndrome complexa. À medida que a compreensão continua a evoluir, tanto as definições quanto as diretrizes de manejo serão atualizadas. Imperativos importantes e desenvolvimentos encorajadores surgirão nos próximos anos. Estes incluem a necessidade de uma ênfase crescente na prevenção e intervenção precoce, adaptando o manejo baseado em evidências a diferentes sistemas de saúde, incluindo ambientes com recursos limitados,123,124 cuidados de acompanhamento em sobreviventes, um papel crescente da inteligência artificial (IA) no manejo do paciente, acessibilidade a biomarcadores moleculares acessíveis para acelerar o diagnóstico preciso, e identificação de ferramentas para orientar intervenções personalizadas que possam interromper a progressão da sepse ou promover a recuperação. A maioria das sepses se desenvolve na comunidade, mas o cuidado só começa no hospital. Uma melhor prevenção na comunidade poderia reduzir drasticamente a carga da sepse. Um roteiro para o lançamento de tais esforços na sepse foi descrito em 2025,125 estabelecendo algumas estratégias complementares, como aumentar as taxas de vacinação, aumentar a conscientização, implementar triagem melhorada em ambientes ambulatoriais e monitoramento direcionado de grupos de alto risco. A agenda para reanimação e manejo precoce deve mudar de ensaios que tentam ajustar como reanimar para uma plataforma de ciência de implementação abordando a questão: como o baseado em evidências pode ser
Patient centered Valued by patients and family
Centrado no paciente Valorizado por pacientes e familiares
Goal-concordant care Quality of life (physical, cognitive, and psychological)
Cuidado concordante com os objetivos Qualidade de vida (física, cognitiva e psicológica)
Responsive to individual patient preferences
Responsivo às preferências individuais do paciente
Symptoms and stressors Hospital-free days Long-term mortality
Sintomas e estressores Dias livres de hospital Mortalidade em longo prazo
Hospital mortality Organ failure-free days
Mortalidade hospitalar Dias livres de falência orgânica
Pragmatic Readily available Collected for routine clinical care Easily measured No need for adjudication
Pragmático Prontamente disponível Coletado para cuidados clínicos de rotina Facilmente medido Sem necessidade de adjudicação
Original Figures — LightboxFiguras Originais — Lightbox
Acervo Bibliográfico Completo (140 Referências)
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